病毒性肝炎(viral hepatitis)是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。目前按病原学明确分类的有甲型、乙型、丙型、工型、戊型五型肝炎病毒。各型病毒性肝炎临床表现相似，以疲乏、食欲减退、厌油、肝功能异常为主，部分病例出现黄疸。甲型和戊型主要表现为急性感染。经粪-口途径传播；乙型、丙型、丁型多呈慢性感染，少数病例可发展为肝硬化或肝细胞癌，主要经血液、体液等胃肠外途径传播。

【病原学】

病毒性肝炎的病原体是肝炎病毒，目前已证实甲、乙、丙、丁、戊五型肝炎病毒是病毒性肝炎的主要致病因子。巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒、风疹病毒、黄热病毒等感染亦可引起肝脏炎症，但这些病毒所致的肝炎是全身感染的一部分，不包括在“病毒性肝炎”的范畴内。

(一)甲型肝炎病毒(Hepatitis A virus，HAV)

HAV是1973年由Feinstone等应用免疫电镜方法在急性肝炎患者的粪便中发现的，1987年获得HAV全长核苷酸序列。1981年HAV归类为肠道病毒属72型，但由于其在生化、生物物理和分子生物学的特征与肠道病毒有所不同，1993年将HAV归类于微小RNA病毒科(Picornavirus)中的嗜肝RNA病毒属(Heparnavirus)。该属仅有HAV一个种。

HAV呈球形，直径27~32nm(纳米)，无包膜，由32个亚单位结构(称为壳粒)组成20面对称体颗粒。电镜下见实心和空心两种颗粒，实心颗粒为完整的HAV,有传染性；空心颗粒为未成熟的不含RNA的颗粒，具有抗原性，但无传染性。HAV基因组为单股线状RNA，全长由7478个核苷酸组成。根据核苷酸序列的同源性，HAV可分为7个基因型，其中I、II、III、VII型来自人类，IV、V、VI型来自猿猴。目前我国已分离的HAV均为I型。在血清型方面，能感染人的血清型只有1个，因此只有1个抗原-抗体系统，感染后早期产生IgM型抗体，是近期感染的标志，一般持续8~12周，少数可延续6个月左右，IgG型抗体则是既往感染或免疫接种后的标志，可长期存在。

许多灵长类动物，如黑猩猩、狨猴、狒狒、恒河猴、猕猴、短尾猴等均对HAV易感。1979年Provost等在狨猴原代肝细胞中培养HAV获得成功。目前体外培养主要用亚历山大(Alexander)肝癌细胞、二倍体成纤维细胞、猴肾细胞和Vero细胞等。细胞培养中HAV生长复制缓慢,接种后约需4周才可检出抗原。滴度低，很少释放到细胞外，一般不引起细胞病变，经多次传代后，HAV的致病性大大减弱甚至消失，据此已制备出HAV减毒活疫苗。

HAV对外界抵抗力较强，耐酸碱，室温下可生存1周，干粪中25℃能生存30天，在贝壳类动物、污水、淡水、海水、泥土中能生存数月。能耐受60℃ 30分钟，80℃5分钟或100℃1分钟才能完全使之灭活。在-20~-70℃数年后仍有感染力，在甘油内-80℃可长期保存。对有机溶剂较为耐受，在4℃ 20%乙醚中放置24小时仍稳定。对紫外线、氯、甲醛等敏感。

(二)乙型肝炎病毒(HepatitisBvirus，HBV)

1965年Blumberg等报道澳大利亚抗原，1967年Krugman 等发现澳大利亚抗原与肝炎有关，故称其为肝炎相关抗原(hepatitis associated antigen，HAA)。1970年Dane等在电镜下发现HBV完整颗粒，称为Dane颗粒。1972年世界卫生组织(WHO)将其命名为乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface anti-gen，HBsAg)。1979年Galibert完成了HBV全基因组序列测定。HBV是嗜肝DNA病毒科(Hepadna virus)正嗜肝DNA病毒属(Orthohepadnavirus)的一员，该属其他成员包括土拨鼠肝炎病毒(Woodchuch hepatitis virusWHV)及地松鼠肝炎病毒(Ground squirrel hepatitistirusGSHV)。鸭乙型肝炎病毒(Duck hepatitis BvirusDHBV)则是同科中禽嗜肝DNA病毒属(Avihepadnavirus)的一员。

1.形态及生物学特性  在电镜下观察，HBV感染者血清中存在三种形式的颗粒：①大球形颗粒，为完整的HBV颗粒，又名Dane颗粒，直径42nm，由包膜与核心组成：包膜厚7nm，内含HBsAg糖蛋白与细胞脂质；核心直径27nm内含环状双股DNA、DNA聚合酶(DNA polvmerase，DNAP)、核心抗原(hepatitis B core antigen，HBcAg)，是病毒复制的主体；2小球形颗粒，直径22nm；③丝状或核状颗粒，直径22nm，长100~1000nm。后两种颗粒由HBsAg组成为空心包膜，不含核酸，无感染性。一般情况下，血清中小球形颗粒最多，Dane颗粒最少。

对HBV易感的动物很局限，灵长类动物如黑猩猩是较理想的动物模型。体外培养HBV尚未取得满意效果，通过HBV DNA转染获得的一些细胞株(如HepG2等)可支持完整病毒的复制和病毒蛋白的分泌。

HBV的抵抗力很强，对热、低温、干燥、紫外线及一般浓度的消毒剂均能耐受。在37℃可存活7天，在血清中30~32℃可保存6个月，-20℃可保存15年。100℃10分钟、65℃10小时或高压蒸汽消毒可被灭活，对0.2%新洁尔灭及0.5%过氧乙酸敏感。

2. 基因组结构及编码蛋白见图。

 

图 HBV基因组结构及编码蛋白

 HBV基因组结构独特而精密，由不完全的环状双链DNA组成，长链(负链)约含3200个碱基(bp)短链(正铺)的长度可变，相当于长链的50%~80%。HBV基因组中4个开放读码框(open，reading，frame，ORF)均位于长链分别是S区，C区，P区和X区，其中S区完全嵌合于P区内，C区和X区分别有23%和39%与P区重叠，C区和X区有4%~5%重叠，ORF重叠的结果使HBV基因组利用率高达150%。

S区又分为前S1、前S2及S三个编码区，分别编码前S1蛋白(preS1)，前S2蛋白(preS2)及HBsAg。HBsAg为小分子蛋白或主蛋白；preS2与HBsAg合称为中分子蛋白；三者合称为大分子蛋白。前S蛋白有很强的免疫原性。HBsAg的抗原性较复杂，有一个属特异性的共同抗原决定簇“a”和至少两个亚型决定簇“d/y”和“w/r”据此将HBsAg分为10个亚型，其中两个为混合亚型，主要亚型是adw、adr、ayw和ayr。各地区的亚型分布有所不同，我国长江以北以adr占优势，长江以南adr和adw混存。根据HBV全基因序列差异全基因序列差异≥8%或S区基因序列差异≥4%，将HBV分为A~H8个基因型，各基因型又可分为不同基因亚型。A型主要见于美国和北欧，B、C型主要在亚洲及远东地区，D型世界各地均有，主要在地中海地区，E型仅限于非洲，G、H型尚不明。根据HBsAg抗原性表现进行的分型与基因分型并不完全一致，分型在流行病学及对治疗反应上有一定意义。

C区由前C基因和C基因组成，编码HBeAg(hepatitis B e antigen)和HBcAg(hepatitis B e antigen)。前C基因开始编码(含前C基因和C基因)的蛋白质经加工后分泌到细胞外即为HBeAg，C基因开始编码(仅含C基因)的蛋白质为HBAg。

P区是最长的读码框，编码多种功能蛋白，包括具有反转录酶活性的DNA聚合酶、RNA酶H等，参与HBV的复制。

X基因编码X蛋白，即HBxAg(hepatitis Bxantigen)HBxAg具有反式激活作用(transactivation)可激活HBV本身的、其他病毒或细胞的多种调控基因，促进HBV或其他病毒(如艾滋病病毒)的复制。另外，HBxAg在原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的发生中可能起重要作用。

HBV基因组易突变，大部分突变为沉默突变，无生物学意义。S基因突变可引起HBsAg亚型改变或HBsAg阴性乙型肝炎，HBsAg“a”决定簇(aa124~aal47)可出现多种变异，其中出现频率最高的是aal45R变异株，对乙型肝炎疫苗的预防效果有一定影响。PreS2区5’端的缺失变异株，使病毒形态发生明显改变，PreS区起始密码子变异株造成M蛋白缺失可能与疾病加重有关；前C区及C区启动子变异可引起HBeAg阴性/抗-HBe阳性乙型肝炎，PreC区1896位核苷酸是最常发生变异的位点之一。乙型肝炎病毒基本核心启动子(BCP)变异可使前基因组RNA转录增强，病毒复制能力增加。C区突变可致抗-HBc阴性乙型肝炎；P区突变可导致复制缺陷或复制水平的降低，同时，在核苷类药物治疗患者中，P区突变株与耐药出现有密切关系。P基因突变有两类，一类为YMDD基因序列中的甲硫氨酸密码子(M)突变为缬氨酸(U)，简称YMDD(rtM204V)变异，另一类为甲硫氨酸密码子(M)突变为异亮氨酸(I)，简称YIDD(rtm204I)变异。HBV基因组变异除了影响血清学指标的检测外，可能与疫苗接种失败、肝炎慢性化、抗病毒药物耐药、重型肝炎和肝细胞癌的发生等有关。

在HBV复制过程中，病毒DNA进人宿主细胞核，在DNA聚合酶的作用下，两条链的缺口均被补齐，形成超螺旋的共价、闭合，环状DNA分子(covalently closed circular DNA，cccDNA)。cccDNA是乙肝病毒前基因组复制的原始模板，虽然基因含量较少，每个肝细胞内5~50拷贝，但其存在对病毒复制以及感染状态的建立十分重要cccDNA从肝细胞核的清除，意味着HBV感染状态的中止。

3.HBV的抗原抗体系统

(1)HBsAg与抗-HBs：成人感染HBV后最早1~2周，最迟11~12周血中首先出现HBsAg。急性自限性HBV感染时血中HBsAg大多持续1~6周，最长可达20周。无症状携带者和慢性患者HBsAg可持续存在多年，甚至终身。HBsAg本身只有抗原性，无传染性。抗-HBs是一种保护性抗体，在急性感染后期，HBsAg转阴后一段时间开始出现，在6~12个月内逐步上升至高峰，可持续多年，但滴度会逐步下降；约半数病例抗-HBs在HBsAg转阴后数月才可检出；少部分病例HBsAg转阴后始终不产生抗-HBs。抗-HBs阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎恢复期、既往感染及乙肝疫苗接种后。

(2)HBeAg与抗-HBe：HBeAg是一种可溶性蛋白，一般仅见于HBsAg阳性血清。急性HBV感染时HBeAg的出现时间略晚干HBsAg。HBeAg的存在表示患者处于高感热低应答期。HBeAg消失而抗-HBe产生称为e抗原血清转换(e antigen seroconversion)。每年约有10%的病例发生自发血清转换。抗-HBe阳转后，病毒复制多处于静止状态，传染性降低。部分患者仍有病毒复制，肝炎活动。

(3) HBcAg与抗-HBc：血液中HBcAg主要存在于Dane颗粒的核心，游离的HBcAg极少，故较少用于临床常规检测。肝组织中HBcAg主要存在干受感染的肝细胞核内。HBcAg有很强的免疫原性，HBV感染者几平均可检出抗-HBc，除非HBVC基因序列出现极少见的变异或感染者有免疫缺陷。抗-HBe IgM是HBV感染后较早出现的抗体，绝大多数出现在发病第1周，多数在6个月内消失，抗-HBc IgM阳性提示急性期或慢性肝炎急性发作。抗-HBc IgG出现较迟，但可保持多年甚至终身。

(三)丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV)

HCV是1989年经分子克隆技术发现的，1991年国际病毒命名委员会将其归为黄病毒科(Flavivi ridae)丙型肝炎病毒属(Hepacivirus)。

1.形态及生物学特性  HCV呈球形颗粒，直径30~60nm，外有脂质外壳、囊膜和棘突结构，内有由核心蛋白和核酸组成的核衣壳。

HCV对有机溶剂敏感，10%氯仿可杀灭HCV。煮沸、紫外线等亦可使HCV灭活。血清经60℃10小时或1/1000甲醛溶液(福尔马林)37℃6小时可使HCV传染性丧失。血制品中的HCV可用干热80℃ 72小时或加变性剂使之灭活。

2.基因组结构及编码蛋白  HCV基因组为单股正链RNA，全长约9.4kb。基因组两侧分别为5’和3’非编码区，中间为ORF，编码区从5’端依次为核心蛋白区(C)，包膜蛋白区(E1，E2/NS1)，非结构蛋白区(NS2，NS3，NS4A，NS4B，NN5A，NN5B)。核心蛋白与核酸结合组成核衣壳。包膜蛋白为病毒外壳主要成分，可能含有与肝细胞结合的表位。NS3基因区编码螺旋酶和蛋白酶，NS3蛋白具有强免疫原性，可刺激机体产生抗体，在临床诊断上有重要价值。NS5区编码依赖RNA的RNA多聚酶，在病毒复制中起重要作用。

HCV基因组具有显著的异质性，同一基因组不同区段变异程度有显著差别。5’非编码区最保守，在设计用干诊断HCV感染的聚合酶链反应(PCR)引物时，此区段是首选部位。E2/NS1区变异程度最大，此区含有两个高变区(HVR1/HVR2)。同一病例存在准种(uasspecies)，即HCV感染后，在感染者体内形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群。根据基因序列的差异，以Simmonds的分型命名系统，目前可将HCV分为11个不同的基因型，同一基因型可再分为不同亚型。基因型以阿拉伯数字表示，亚型则在基因型后加英文字母。基因型分布有显著的地区性差异，不同国家或地区的HCV基因组序列有所差异，1型是最常见的基因型，呈世界性分布，中国、日本、美国以1型为主，1b型HCV RNA载量高，3型常见于印度、中国、巴基斯坦、澳大利亚、苏格兰等，4型见于中东及非洲，5型常见于南非，6型常见于中国香港和中国澳门。HCV基因分型与直接抗病毒药物(DAA)有密切关系。

黑猩猩对HCV易感，是目前较理想的动物模型。体外细胞培养非常困难，尚无较满意结果。

3.抗原-抗体系统

(1)HCV Ag与抗-HCV：血清中HCV Ag含量很低，检出率不高。抗-HCV不是保护性抗体，是HCV感染的标志。抗-HCV又分为1gM型和IgG型。抗-HCV IgM在发病后即可检测到，一般持续1~3个月。如果抗-HCV IgM持续阳性，提示病毒持续复制，易转为慢性。

(2)HCVRNA：感染HCV后第1周即可从血液或肝组织中用RT-PCR法检出HCV RNA。HCV RNA阳性是病毒感染和复制的直接标志。HCV RNA定量测定有助于了解病毒复制程度、抗病毒治疗的选择及疗效评估等。HCV RNA基因分型在流行病学和抗病毒治疗方面有很大意义。

(四)丁型肝炎病毒(Hepatitis D virus，HDV)

1977年在HBsAg阳性肝组织标本中发现8因子，1983年命名为HDV。HDV呈球形，直径35~37nm。HDV是一种缺陷病毒，在血液中由HBsAg包被，其复制、表达抗原及引起肝损害须有HBV或其他嗜肝DNA病毒(如WHV)的辅佐。但细胞核内的HDV RNA无须HBV的辅助能自行复制。HDV基因组为单股环状闭合负链RNA，长1679bp，其二级结构具有核糖酶(ribozyme)活性，能进行自身切割和连接。黑猩猩和美洲+拨鼠为易感动物。HDV可与HBV同时感染人体，但大部分情况下是在HBV感染的基础上引起重叠感染。当HBV感染结束时，HDV感染亦随之结束。

抗原-抗体系统：

(1)HDAg：是HDV唯一的抗原成分，因此HDV仅有一个血清型。HDAg最早出现，然后分别是抗-HD IgM和抗-HD IgG，一般三者不会同时存在。抗-HD不是保护性抗体。

(2)HDV RNA：血清或肝组织中HDV RNA是诊断HDV感染最直接的依据。

(五)戊型肝炎病毒(Hepatitis E virus，HEV)

1983年采用免疫电镜在患者粪便中观察到HEV，1989年通过分子克隆技术获得HEV cDNA。现认为HEV是α病毒亚组的成员。HEV为二十面对称体圆球形颗粒，无包膜，直径27~34nm。HEV基因组为单股正链RNA，全长7.2~7.6kb，含3个ORF，ORF-1编码非结构蛋白，ORF-2编码核壳蛋白，ORF-3与ORF-2部分重叠，可能编码部分核壳蛋白。根据同源性可将HEV分为至少4个基因型，基因1型和2型只感染人，其中基因1型主要来自卫生条件较差的中亚、东南亚、中东等地区，包括我国新疆HEV流行株，引起水源性流行，主要感染男性青壮年，孕妇感染后病死率高达20%；基因2型分离于墨西哥及少数非洲国家；基因3型和4型既可感染人，也可感染多种动物，可在人和动物之间传播，引起的戊型肝炎已被认为是一种人兽共患病，其中基因3型广泛分布于欧美和日本；基因4型流行于亚洲，是我国饲养的猪及我国人群散发HEV感染的优势基因型，容易感染老年及免疫力低下人群。

目前已发现黑猩猩、多种猴类、家养乳猪等对HEV易感，HEV可在多种猴类中传代，连续传代后毒力无改变。

HEV在碱性环境下较稳定，对高热、氯仿、氯化铯敏感。

抗原-抗体系统：采用免疫组织化学方法在约40%戊型肝炎病例肝组织标本中发现HEAg，它主要定位于肝细胞质。血液中检测不到HEAg。抗-HEV IgM在发病初期产生，多数在3个月内阴转。因此，抗-HEV IgM阳性是近期HEV感染的标志。抗-HEV IgG持续时间在不同病例差异较大，多数于发病后6~12个月阴转，但亦有持续几年甚至十多年者。

HEVRNA：戊型肝炎患者发病早期，粪便和血液中存在HEV，但持续时间不长。

【流行病学】

我国是病毒性肝炎的高发区。甲型肝炎人群流行率(抗-HAV阳性)约80%。全球约20亿人曾威染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者。我国1~59岁一般人群HbsAg携带率为7.18%，约9300万其中慢性HBV感染患者约2000万，每年约有65万人死于HBV感染所致肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。全球HCV感染率约为2.8%。估计1.85亿我国1~59岁人群抗-HCV感染率约0.43%，约560万，如加上高危人群和高发地区约1000万。丁型肝炎人群流行率约1%，戊型肝炎约20%。

(一)甲型肝炎

1.传染源  甲型肝炎无病毒携带状态，传染源为急性期患者和隐性感染者，后者数量远较前者多。粪便排毒期在起病前2周至血清丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)高峰期后1周，少数患者可延长至其病后30天。当血清抗-HAV出现时，粪便排毒基本停止。某些动物如长臂猿、黑猩猩等曾分离到HAV，但作为传染源意义不大。

2.传播途径  HAV主要由粪-口途径传播。粪便污染饮用水源、食物、蔬菜、玩具等可引起流行。水源或食物污染可致暴发流行，如1988年上海暴发甲型肝炎流行，4个月内发生31万例，是由食用受粪便污染的未煮熟毛蚶引起。日常生活接触多为散发性发病，输血后甲型肝炎极罕见。

3.人群易感性  抗-HAV阴性者均为易感人群。6个月以下的婴儿有来自母亲的抗-HAV抗体而不易感，6个月龄后，血中抗-HAV逐渐消失而成为易感者。在我国，大多在幼儿、儿童、青少年时期获得感染，以隐性感染为主，成人抗-HAV IgG的检出率达80%。甲型肝炎的流行率与居住条件、卫生习惯及教育程度有密切关系，农村高于城市，发展中国家高于发达国家。随着社会发展和卫生条件改善，感染年龄有后移的趋向。感染后可产生持久免疫。

(二)乙型肝炎

1.传染源  主要是急、慢性乙型肝炎患者和病毒携带者。急性患者在潜伏期末及急性期有传染性。慢性患者和病毒携带者作为传染源的意义最大，其传染性与体液中HBV DNA含量成正比关系。

2.传播途径  人类因含HBV体液或血液进入机体而获得感染，具体传播途径主要有下列几种：

(1)母婴传播：包括宫内感染、围生期传播、分娩后传播。宫内感染主要经胎盘获得，约占HBsAg阳性母亲的5%，可能与奸娠期胎盘轻微剥离有关。经精子或卵子传播的可能性未被证实。围生期传播或分娩过程是母婴传播的主要方式，婴儿因破损的皮肤或黏膜接触母血、羊水或阴道分泌物而传染。分娩后传播主要由于母婴间密切接触。在我国，母婴传播显得特别重要，人群中HBsAg阳性的 HBV携带者中30%以上是由其传播积累而成。

(2)血液、体液传播：血液中HBV含量很高，微最的污染血进人人体即可造成感染，如输血及血制品、注射、手术、针刺、共用剃刀和牙刷、血液透析、器官移植等均可传播。随着一次性注射用品的普及，医源性传播已明显下降。虽然对供血品进行严格筛选，但不能筛除HBsAe阴性的HBV携带者。

(3)性传播：与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感热HBV的危险性增高。

3.人群易感性  抗-HBs阴性者均为易感人群。婴幼儿是获得HBV感染的最危险时期。新生儿通常不具有来自母体的先天性抗-HBs，因而普遍易感。高危人群包括HBsAg阳性母亲的新生儿HBsAg阳性者的家属、反复输血及血制品者(如血友病患者)、血液透析患者、多个性伴侣者、静脉药瘾者、接触血液的医务工作者等。感染后或疫苗接种后出现抗-HBs者有免疫力。

4.流行特征  ①有地区性差异：按流行的严重程度分为低中、高度三种流行地区。低度流行区HBsAg携带率0.2%~0.5%，以北美、西欧澳大利亚为代表。中度流行区HBsAg携带率2%~7%以东欧、地中海、日本、俄罗斯为代表。高度流行区HBsAg携带率8%~20%，以热带非洲、东南亚和中国为代表；②有性别差异：男性高于女性，男女比例约为14:1；③无明显季节性；④以散发为主：⑤有家庭聚集现象。此现象与母婴传播及日常生活接触传播有关；⑥婴幼儿感染多见。

(三)丙型肝炎

1.传染源  急、慢性患者和无症状病毒携带者。慢性患者和病毒携带者有更重要的传染源意义。

2.传播途径  类似乙型肝炎，由于体液中HCV含量较少，且为RNA病毒，外界抵抗力较低，其传播较乙型肝炎局限。主要通过肠道外途径传播。

(1)输血及血制品：曾是最主要的传播途径，输血后肝炎70%以上是丙型肝炎。随着筛查方法的改善，此传播方式已得到明显控制，但抗-HCV阴性的HCV携带供血员尚不能筛除，输血仍有传播丙型肝炎的可能，特别是反复输血、血制品者。

(2)注射、针刺、器官移植、骨髓移植、血液透析：如静脉注射毒品、使用非一次性注射器和针头等。器官移植、骨髓移植及血液透析患者亦是高危人群。

(3)性传播：多个性伴侣及同性恋者属高危人群。

3.人群易感性  人类对HCV普遍易感。抗-HCV并非保护性抗体，感染后对不同株无保护性免疫。

(四)丁型肝炎

传染源和传播途径与乙型肝炎相似。与HBV以重叠感染或同时感染形式存在。我国西南地区感染率较高，在HBsAg阳性人群中超过3%。人类对HDV普遍易感。抗-HDV不是保护性抗体。

(五)戊型肝炎

传染源和传播途径与甲型肝炎相似，但有如下特点:①暴发流行均由于粪便污染水源所致。散发多由于不洁食物或饮品所引起；②隐性感染多见，显性感染主要发生于成年；③原有慢性HBV感染者或晚期孕妇感染HEV后病死率高；④有春冬季高峰；⑤抗-HEV多在短期内消失，少数可持续1年以上。

【发病机制与病理】

(一)发病机制

1.甲型肝炎  HAV经口进入体内后，由肠道进入血流，引起短暂的病毒血症。约1周后进人肝细胞内复制，2周后由胆汁排出体外。HAV引起肝细胞损伤的机制尚未完全明了，目前认为在感染早期，由于HAV大量增殖，使肝细胞轻微破坏。随后细胞免疫起了重要作用，由于HAV抗原性较强，容易激活特异性CD8+T淋巴细胞，通过直接作用和分泌细胞因子(如γ干扰素)使肝细胞变性、坏死。在感染后期体液免疫亦参与其中，抗-HAV产生后可能通过免疫复合物机制使肝细胞破坏。

2.乙型肝炎  HBV感染自然史：HBV感染的自然病程是复杂和多变的，同时受到很多因素的影响，包括感染的年龄、病毒因素(HBV基因型、病毒变异和病毒复制的水平)、宿主因素(性别、年龄和免疫状态)和其他外源性因素，如同时感染其他嗜肝病毒和嗜酒等。慢性HBV感染的自然病程一般可分为四个阶段(如图)，第一阶段为免疫耐受期：其特点是HBV复制活跃，血清HBsAg和HBeAg阳性，HBVDNA滴度水平通常>200000IU(>10拷贝/ml)，血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平正常或轻度升高，无或仅有缓慢肝纤维化进展。第二阶段为免疫清除期：表现为HBVDNA载量>20001U/ml，ALT持续或间接升高和肝组织学有中度或严重坏死类症等表现，肝纤维化可快速进展，部分可发展头肝硬化或肝衰竭。第三阶段为低(非)复制期：这一阶段表现为HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBV DNA低或检测不到(<2000IU/ml)，ALT正常，肝细胞炎症轻微。第四阶段为再活跃期：低(非)复制期可以持续终生，但也有部分患者可能随后出现自发的或免疫抑制等导致HBV DNA复制，出现伴或不伴HBeAg血清转换HBV DNA载量升高和ALT持续或反复异常。并非所有HBV感染者都经过以上四个阶段，青少年或成年期感染HBV，多无免疗耐受期而直接进人免疫清除期。

 

图  慢性乙型肝炎的自然病程

发病机制目前尚未完全明了。HBV侵人人体后，未被单核-吞噬细胞系统清除的病毒到达肝脏或肝外组织，如胰腺、胆管、脾、肾、淋巴结、骨髓等。HBV通过肝细胞膜上受体(目前尚未确定，候选受体很多，其中肝脏胆汁酸转运体——牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)为可能受体之一)进入肝细胞后即开始其复制过程，HBV DNA进入细胞核形成共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA，cccDNA)，以cccDNA为模板合成前基因组mRNA，前基因组mRNA进人胞质作为模板合成负链DNA，再以负链DNA为模板合成正链DNA，两者形成完整的HBV DNA。其一是HBV复制过程非常特殊：细胞核内有稳定的cccDNA存在；其二是有一个HBV mRNA反转录为HBV DNA的步骤。

肝细胞病变主要取决于机体的免疫应答，尤其是细胞免疫应答。免疫应答既可清除病毒，亦可导致肝细胞损伤，甚至诱导病毒变异。各种原因导致HBV复制增加均可启动机体免疫对HBV的应答反应。机体免疫反应不同，导致临床表现各异。当机体处于免疫耐受状态，不发生免疫应答，多成为无症状携带者；当机体免疫功能正常时，多表现为急性肝炎，成年感染HBV者常属于这种情况，大部分患者可彻底清除病毒；当机体免疫功能低下、不完全免疫耐受、自身免疫反应产生、HBV基因突变逃避免疫清除等情况下，可导致慢性肝炎；重症肝炎(肝衰竭)发生是基于机体处于超敏反应，大量抗原-抗体复合物产生并激活补体系统，以及在肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、白细胞介素-1(interleukine-1，IL-1)、IL6等参与下形成的炎症风暴，使肝细胞遭受强烈免疫损伤打击(第一重打击)，,导致大片肝细胞坏死，发生重型肝炎，继之由炎症所致肝细胞肿胀，血管改变导致肝细胞缺血、缺氧、形成二次打击，大量肝细胞变性、坏死，导致肝脏解毒功能下降，肠道菌异位，形成腹腔、胆道系统及肺部等感染，内毒素释放，引起第三重打击。免疫损伤、缺血/缺氧及内毒素损伤等“三重打击”是导致HBV所致肝衰竭的主要机制。

乙型肝炎的肝外损伤主要由免疫复合物引起。急性乙型肝炎早期偶尔出现的血清病样表现很可能是循环免疫复合物沉积在血管壁和关节腔滑膜并激活补体所致，此时血清补体滴度通常显著下降慢性乙型肝炎时循环免疫复合物可沉积在血管壁，导致膜性肾小球肾炎伴发肾病综合征，在肾小球基底膜上可检出HBsAg、免疫球蛋白和补体C3;免疫复合物也可导致结节性多动脉炎。这些免疫复合物多是抗原过剩的免疫复合物。

HBV与HCC的关系密切。其发生机制现在认为首先由于HBV在肝细胞内与人体染色体整合，这是癌变的启动因素。整合后的肝细胞易于受到一系列的刺激而发生转化。HBV的X蛋白和截晰的前S2/S多肽作为增强子可反式激活各种细胞促进因子，后者与各种生长因子的共同作用下，促进已整合的肝细胞转化。此外，某些原癌基因如N-ras基因可被激活，某些抑癌基因如p53基因可能产生突变，均可促进癌变的发生。大部分肝癌发生在HBV感染晚期，尤以肝硬化基础上发生多见，且与家系遗传背景有一定关系。

3.丙型肝炎  HCV感染的自然史：由于大多数HCV感染者在急性期及慢性感染早期症状隐匿，所以，确切的HCV感染后自中很难评估。急性HCV感染一般临床表现较轻，也可能出现较重的临床表现，但很少出现重型肝炎，且往往几周后随着ALT的降低症状更加隐匿。丙型肝炎的慢性化率为60%~85%。一日慢性丙型肝炎发生后，HCV RNA滴度开始稳定，自发痊愈的病例很少见。除非进行有效的抗病毒治疗否则HCV RNA很少发生自发清除。女性HCV感染者慢性化率低，特别是年轻女性。在感染17~20年后，只有2%~4%发展为肝硬化。HCV相关肝细胞癌发生率在感染30年后平均为1%~3%，主要见于肝硬化和进展性肝纤维化者，一旦发展成为肝硬化，肝癌的年发生率约为1%~7%。

HCV进人体内后首先引起病毒血症，病毒血症间断地出现于整个病程。第1周即可从血液或肝组织中用PCR法检出HCV RNA。第2周开始，可检出抗-HCV少部分病例感染3个月后才检测到抗-HCV。目前认为HCV致肝细胞损伤有下列因素的参与：①HCV直接杀伤作用：HCV在肝细胞内复制干扰细胞内大分子的合成，增加溶酶体膜的通透性引起细胞病变；另外，HCV表达产物(蛋白)对肝细胞有毒性作用；②宿主免疫因素：肝组织内存在HCV特异性细胞毒性T淋巴细胞(CD8+T细胞)可攻击HCV感染的肝细胞。另外CD4+T细胞被致敏后分泌的细胞因子。在协助清除HCV的同时，也导致了免疫损伤；③自身免疫：HCV感染者常伴有自身免疫改变，如胆管病理损伤与自身免疫性肝类相似；常合并自身免疫性疾病，血清中可检出多种自身抗体，如抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗单链DNA抗体、抗线粒体抗体等，均提示自身免疫机制的参与；④细胞凋亡：正常人肝组织无Fas分子的表达。HCV感染肝细胞内有较大量Fas表达，同时，HCV可激活CTL表达FasL，Fas和FasL是一对诱导细胞凋亡的膜蛋白分子，二者结合导致细胞凋亡。

HCV感染后，50%~80%患者转为慢性。慢性化的可能机制主要有HCV的高度变异性：HCV在复制过程中由于依赖RNA的RNA聚合酶缺乏校正功能，复制过程容易出错；同时由于机体免疫压力使HCV不断发生变异，甚至在同一个体出现准种毒株，来逃避机体的免疫监视，导致慢性化；②HCV对肝外细胞的泛嗜性：特别是存在于外周血单核细胞中的HCV，可能成为反复感染肝细胞的来源；③HCV在血液中滴度低，免疫原性弱，机体对其免疫应答水平低下，甚至产生免疫耐受，造成病毒持续感染。

HCV与HCC的关系也很密切。HCV与HBV不同，它不经过与肝细胞染色体整合的过程。从HCV感染到HCC的发生通常要经过慢性肝炎和肝硬化的阶段。现在认为，慢性炎症导致肝细胞不断地破坏和再生是HCC发生的重要因素。

4.丁型肝炎  HDV的复制效率高，感染的肝细胞内含大量HDV。丁型肝炎的发病机制还未完全阐明，目前认为HDV本身及其表达产物对肝细胞有直接作用，但尚缺乏确切证据。另外，HDAg的抗原性较强，有资料显示是特异性CD8+T细胞攻击的靶抗原，因此，宿主免疫反应参与了肝细胞的损伤。

5.戊型肝炎  发病机制尚不清楚可能与甲型肝炎相似。细胞免疫是引起肝细胞损伤的主要原因。HEV经消化道侵人人体后，在肝脏复制，从潜伏期后半段开始，HEV开始在胆汁中出现，随粪便排出体外，并持续至起病后1周左右。同时病毒进人血流导致病毒血症。

(二)病理解剖

1.基本病变  病毒性肝炎以肝损害为主，肝外器官可有一定损害。各型肝炎的基本病理改变表现为肝细胞变性、坏死，同时伴有不同程度的步症细胞浸润，间质增生和肝细胞再生。

肝细胞变性通常表现为气球样变和嗜酸性变。病变早期以气球样变(ballooning degeneration)为主，表现为肝细胞肿胀，胞核浓缩，胞质颜色变浅、透亮，状如气球。一些肝细胞体积缩小，胞核固缩甚至消失，由于核酸含量减少，胞质嗜酸性染色增强，成伊红色圆形小体，称嗜酸性小体(eosinophilic body)，此为嗜酸性变(acidophilic degeneration)。

肝细胞坏死根据坏死的形态、范围可分为单细胞坏死、点状坏死(spotty necrosis，肝小叶内数个肝细胞坏死)、灶状坏死(focal necrosis，肝小叶内小群肝细胞坏死)、碎屑状坏死(piecemeal necrosis.PN，肝实质与间质之间肝细胞的坏死)、桥接坏死(brideing necrosis，BN)。小叶中央静脉之间或中央静脉与汇管区之间或汇管区之间形成的条索状肝细胞坏死)、融合坏死(confluent necrosis，多个小叶范围融合的坏死)。

炎症细胞浸润是判断炎症活动度的一个重要指标，浸润细胞主要为淋巴细胞，以CD8+或CD4+的T细胞为主，其他尚有单核细胞，浆细胞和组织细胞。

间质增生包括Kupffer细胞增生，间叶细胞和成纤维细胞增生，细胞外基质(extracellular matrix，ECM)增多和纤维化形成。

再生的肝细胞体积较大，沿网状支架生长，当网状支架塌陷时，再生肝细胞可排列成结节状，导致肝小叶结构紊乱。

最近有研究发现骨髓干细胞可诱导分化为肝细胞，其中间细胞可能为肝细胞上的卵圆细胞。肝脏出现病变时卵圆细胞被激活并增殖。骨髓干细胞-卵圆细胞-肝细胞的关系有待阐明。

2.各临床型肝炎的病理特点

(1)急性肝炎(acute hepatitis)：肝脏肿大，肝细胞气球样变和嗜酸性变，形成点、灶状坏死，汇管区炎症细胞浸润，坏死区肝细胞增生，网状支架和胆小管结构正常。黄疸型病变较非黄疸型重，有明显的肝细胞内胆汁淤积。急性肝炎如出现碎屑状坏死，提示极可能转为慢性。甲型和戊型肝炎，在汇管区可见较多的浆细胞；乙型肝炎汇管区炎症不明显；丙型肝炎有滤泡样淋巴细胞聚集和较明显的脂肪变性。

(2)慢性肝炎(chronic hepatitis)：病理诊断主要按炎症活动度和纤维化程度进行分级(G)和分期(S)，见表。

慢性肝炎分级、分期标准

 

病理诊断与临床分型的关系：轻度慢性肝炎时，G1~2，S0~2期；中度慢性肝炎时，G3，S1~3；重度慢性肝炎时，G4，S2~4。

(3)重型肝炎(severehepatitis)：①急性重型肝炎：发病初肝脏无明显缩小，约1周后肝细胞大块坏死或亚大块坏死或桥接坏死，坏死肝细胞占2/3以上，周围有中性粒细胞浸润，无纤维组织增生，亦无明显的肝细胞再生。肉眼观肝体积明显缩小，由于坏死区充满大量红细胞而呈红色，残余肝组织淤胆而呈黄绿色。故称之为红色或黄色肝萎缩；②亚急性重型肝炎：肝细胞呈亚大块坏死，坏死面积小于1/2。肝小叶周边可见肝细胞再生，形成再生结节，周围被增生胶原纤维包绕，伴小胆管增生，淤胆明显。肉眼肝脏表面见大小不等的小结节；③慢性重型肝炎：在慢性肝炎或肝硬化病变基础上出现亚大块或大块坏死，大部分病例尚可见桥接及碎屑状坏死。

(4)肝炎肝硬化(cirrhosis)：①活动性肝硬化：肝硬化伴明显炎症，假小叶边界不清；②静止性肝硬化：肝硬化结节内炎症轻，假小叶边界清楚。

(5)淤胆型肝炎(cholestatic hepatitis)：除有轻度急性肝炎变化外，还有毛细胆管内胆栓形成，肝细胞内胆色素滞留，出现小点状色素颗粒。严重者肝细胞呈腺管状排列.吞噬细胞肿胀并吞噬胆色素。汇管区水肿和小胆管扩张，中性粒细胞浸润。

(6)慢性无症状携带者(chronic asymptomatic carrier，AsC)：约10%携带者肝组织正常，称为非活动性携带者(inactive carrier)：其余称为活动性携带者(active carrier)，部分表现为轻微病变，部分则表现为慢性肝炎甚至肝硬化病理改变。由于病变分布不均匀，取材部位对无症状携带者的病理诊断有一定影响。

病理改变与临床诊断符合率为40%~80%。

【病理生理】

(一)黄疸

以肝细胞性黄为主。肝细胞膜通透性增加及胆红素的摄取、结合、排泄等功能障碍可引起黄疸，大多数病例有不同程度的肝内梗阻性黄疽。

(二)肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)

1.血氨及其他毒性物质的潴积  目前认为是肝性脑病产生的主要原因。大量肝细胞坏死时，肝脏解毒功能降低；肝硬化时门-腔静脉短路，均可引起血氨及其他有毒物质，如短链脂肪酸、硫醇、某此有毒氨基酸(如色氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸等)的潴积，导致肝性脑病。

2支链氨基酸/芳香氨基酸比例失调  重型肝炎时芳香氨基酸(苯丙氨酸、酪氨酸等)显著升高，而支链氨基酸(缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸等)正常或轻度减少；肝硬化时则芳香氨基酸升高和支链氨基酸减少。

3.假性神经递质假说  肝功能衰竭时，某些胺类物质(如奥克巴胺)不能被清除，通过血-脑屏障取代正常的神经递质，导致肝性脑病。

肝性脑病的诱因有：大量利尿引起低钾和低钠血症、消化道大出血、高蛋白饮食、合并感染、使用镇静剂、大量放腹水等。

(三)出血

重型肝炎肝细胞坏死时凝血因子合成减少，肝硬化脾功能亢进致血小板减少，DIC导致凝血因子和血小板消耗，少数并发血小板减少性紫癜或再生障碍性贫血等因素都可引起出血。

(四)急性肾功能不全

又称肝肾综合征(hepato-renal syndrome)或功能性肾衰竭。重型肝炎或肝硬化时，由于内毒素血症、肾血管收缩、肾缺血、前列腺素E2减少、有效血容量下降等因素导致肾小球滤过率和肾血浆流量降低，引起急性肾功能不全。

(五)肝肺综合征

重型肝炎和肝硬化患者可出现肺水肿、间质性肺炎、盘状肺不张、胸腔积液和低氧血症等改变，统称为肝肺综合征，表现为低氧血症和高动力循环症。临床上可出现胸闷、气促、呼吸困难、胸痛、发绀、头晕等症状，严重者可致晕厥与昏迷。产生的根本原因是肺内毛细血管扩张，出现动-静脉分流，严重影响气体交换功能所致。肝功能衰竭导致门脉循环受阻、门-腔静脉分流，使肠道细菌进入肺循环释放内毒素也可能是原因之一。

(六)腹水

重型肝炎和肝硬化时，由于醛固酮分泌过多和利钠激素的减少导致钠潴留。钠潴留是早期腹水产生的主要原因。门脉高压、低蛋白血症和肝淋巴液生成增多是后期腹水的主要原因。

【临床表现】

不同类型病毒引起的肝炎潜伏期不同，甲型肝炎2~6周，平均4周；乙型肝炎1~6个月，平均3个月；丙型肝炎2周~6个月，平均40天；丁型肝炎4~20周；戊型肝炎2~9周，平均6周。

1.急性肝炎  包括急性黄痘型肝炎和急性无黄疸型肝炎。各型病毒均可引起，甲、戊型不转为慢性，成年急性乙型肝炎约10%转慢性，丙型超过50%，丁型约70%转为慢性。

(1)急性黄型肝炎：临床经过的阶段性较为明显，可分为三期。黄疸前期：甲、戊型肝炎起病较急，约80%患者有发热、伴畏寒。乙、丙、丁型肝炎起病相对较缓，仅少数有发热。此期主要症状有全身乏力、食欲减退、恶心、呕叶、厌油、腹胀、肝区痛、尿色加深等，肝功能改变主要为丙氨酸氨基酸转移酶(ALT)、天冬氨酸转移酶(AST)升高，本期持续5~7天。黄疸期；尿黄加深,巩膜和皮肤出现黄疸。1~3周内黄疸达高峰。部分患者可有一过性粪色变浅、皮肤瘙痒、心动徐缓等梗阻性黄疸表现。肝大、质软、边缘锐利，有压痛及叩痛。部分病例有轻度脾大。肝功能检查ALT和胆红素升高，尿胆红素阳性，本期持续2~6周。恢复期：症状逐渐消失，黄疸消退，肝、脾回缩，肝功能逐渐恢复正常，本期持续1~2个月。总病程2~4个月。

(2)急性无黄疽型肝炎：除无黄疸外，其他临床表现与黄疸型相似。无黄疽型发病率远高于黄疸型。无黄疳型通常起病较缓慢，症状较轻，主要表现为全身乏力，食欲下降，恶心，腹胀，肝区痛，肝大。有轻压痛及叩痛等。恢复较快，病程多在3个月内。有些病例无明显症状，易被忽视。

急性丙型肝炎的临床表现一般较轻，多无明显症状，少数病例有低热，血清ALT轻中度升高。无黄疽型占2/3以上，即使是急性黄疽型病例，黄疸亦属轻度。

急性丁型肝类可与HBV感热同时发生(同时感染，coinfection)或继发干HBV感染者中(重叠感染，superinfection)，其临床表现部分取决于HBV感染状态。同时感染者临床表现与急性乙型肝炎相似，大多数表现为黄疽型，有时可见双峰型ALT升高，分别表示HBV和HDV感染，预后良好，极少数可发展为重型肝炎。重叠感染者病情常较重，ALT升高可达数月之久，部分可进展为急性重型肝炎，此种类型大多会向慢性化发展。

戊型肝炎与甲型肝炎相似，但黄疸前期较长，平均10天，症状较重，自觉症状至黄疸出现后4~5天才开始缓解病程较长。晚期奸娠妇女患戊型肝炎时，容易发生肝衰竭。HBV慢性感染者重叠戊型肝炎时病情较重，病死率增高。老年患者通常病情较重，病程较长，病死率较高。一般认为戊型肝炎无慢性化过程也无慢性携带状态，但临床观察、流行病学调查和肝组织检查均发现，3%~10%的急性戊型肝炎患者可有病程超过6个月的迁延现象。

2.慢性肝炎  急性肝炎病程超过半年，或原有乙、丙、丁型肝炎急性发作再次出现肝炎症状、体征及肝功能异常者。发病日期不明确或虽无肝炎病中，但根据肝组织病理学或根据症状，体征化验及B超检查综合分析符合慢性肝炎表现者。依据病情轻重可分为轻、中、重三度，依据HBeAg阳性与否可分为HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎，分型有助于判断预后及指导抗病毒治疗。

(1)轻度：病情较轻，可反复出现乏力、头晕、食欲有所减退、厌油、尿黄、肝区不适、睡眠欠佳、肝稍大有轻触痛，可有轻度脾大。部分病例症状、体征缺如。肝功能指标仅1或2项轻度异常。

(2)中度：症状、体征实验室检查居于轻度和重度之间。

(3)重度：有明显或持续的肝炎症状，如乏力、食欲缺乏、腹胀、尿黄、便溏等，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大ALT和(或)AST反复或持续升高，白蛋白降低、免疫球蛋白明显升高。如发生ALT和AST大幅升高，血清总胆红素超出正常值。提示重症倾向，疾病可迅速向肝衰竭发展。

3.重型肝炎(肝衰竭)  病因及诱因复杂，包括重叠感染(如乙型肝炎重叠其他肝炎病毒感染)、机体免疫状况、妊娠、HBV前C区突变、过度疲劳、精神刺激、饮酒、应用肝损药物、合并细菌感染、有其他合并症(如甲状腺功能亢进、糖尿病)等。表现一系列肝衰竭综合征：极度乏力，严重消化道症状，神经、精神症状(嗜睡、性格改变、烦躁不安、昏迷等)，有明显出血现象，凝血酶原时间显著延长(常用国际标准化比值INR>1.5)及凝血酶原活动度(PTA)<40%。黄疸进行性加深，胆红素上升大于正常值10倍。可出现中毒性鼓肠，肝臭，肝肾综合征等。可见扑翼样震颤及病理反射，肝浊音界进行性缩小。胆酶分离，血氨升高等。

(1)分类：根据病理组织学特征和病情发展速度，重型肝炎(肝衰竭)可分为四类。

1)急性重型肝炎(急性肝衰竭，acute liver failure，SALF)：又称暴发型肝炎(fulminant hepatitis)，特征是起病急，发病2周内出现以Ⅱ度以上肝性脑病为特征的肝衰竭综合征。发病多有诱因。本型病死率高，病程不超过3周。

2)亚急性重型肝炎(亚急性肝衰竭，subacute liver failure，SALF)：又称亚急性肝坏死。起病较急。发病15天~26周内出现肝衰竭综合征。首先出现Ⅱ度以上肝性脑病者。称脑病型：首先出现腹水及其相关症候(包括胸腔积液等)者，称为腹水型。晚期可有难治性并发症,如脑水肿，消化道大出血，严重感染，电解质紊乱及酸碱平衡失调。白细胞升高，血红蛋白下降，低血糖，低胆固醇，低胆碱酯酶。一旦出现肝肾综合征，预后极差。本型病程较长，常超过3周至数月。容易转化为慢性肝炎或肝硬化。

3)慢加急性(亚急性)重型肝炎[慢加急性(亚急性)肝衰竭，acute-on-chronic liver failure，ACLF]：是在慢性肝病基础上出现的急性或亚急性肝功能失代偿。

4)慢性重型肝炎(慢性肝衰竭，chronie liver failure，CLF)是在肝硬化基础上肝功能进行性减退导致的以腹水或门脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿。

(2)时相分期：各种类型重型肝炎(肝衰竭)依据发病整个过程时期不同大致区分早期、中期、晚期三个时相。

1)早期：①极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状；②ALT和(或)AST大幅升高，黄疸进行性加深(血清总胆红素>171μmol/L或每天上升17.1umol/L)；③有出血倾向，凝血酶原活动度30%<PTA≤40%(或15<INR≤1.9)；④未出现肝性脑病或明显腹水。

2)中期：肝衰竭早期表现基础上，病情进一步发展，ALT和(或)AST快速下降，总胆红素持续上升(胆-酶分离现象)，并出现以下两条之一者：①出现Ⅱ度以下肝性脑病和(或)明显腹水；②出血倾向明显(出血点或瘀斑)，且20%<PTA≤30%(或1.9<INR≤2.6)。

3)晚期：在肝衰竭中期表现基础上，病情进一步加重，出现以下三条之一者：①有难治性并发症，如肝肾综合征、上消化道大出血、严重感染和难以纠正的电解质紊乱等；②出现Ⅲ度以上肝性脑病；③有严重出血倾向，PTA≤20%(或INR≥2.6)。

重型肝炎(肝衰竭)的临床时相划分实际上是连贯发展的，依诱因和个体体质不同，时间长短不一，与疾病发生机制密切相关，如及时有效的治疗，疾病可进人相对稳定的“平台期”或“缓解期”，症状逐渐好转，生命体征逐渐稳定，各项生化指标改善。

4..淤胆型肝炎(cholestatic viral hepatitis)  以肝内淤胆为主要表现的一种特殊临床类型，又称为毛细胆管炎型肝炎。急性淤胆型肝炎起病类似急性黄疸型肝炎，大多数患者可恢复。在慢性肝炎或肝硬化基础上发生上述表现者，为慢性淤胆型肝炎。有梗阻性黄疸临床表现：皮肤瘙痒，粪便颜色变浅，肝大。肝功能检查血清总胆红素明显升高，以直接胆红素为主，-谷氨酰转肽酶(gamma glu-tamvltranspeptidase，γ-GT或GGT)，碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP或AKP)，总胆汁酸(total bile acid，TBA)，胆固醇(cholesterol，CHO)等升高。有黄疸深，消化道症状较轻，ALT、AST升高不明显，PT无明显延长，PTA>60%。

5.肝炎肝硬化  根据肝脏炎症情况分为活动性与静止性两型：①活动性肝硬化：有慢性肝炎活动的表现，乏力及消化道症状明显，ALT升高，黄疸，白蛋白下降。伴有腹壁、食管静脉曲张，腹水，肝缩小质地变硬，脾进行性增大，门静脉、脾静脉增宽等门脉高压征表现；②静止性肝硬化：无肝脏炎症活动的表现，症状轻或无特异性，可有上述体征。

根据肝组织病理及临床表现分为代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化：①代偿性肝硬化：指早期肝硬化，属Child-Pueh A级。ALB≥35g/L，TBil<35umol/L，PTA>60%。可有门脉高乐征，但无腹水、肝性脑病或上消化道大出血；②失代偿性肝硬化：指中晚期肝硬化，属Child-PughBC级。有明显肝功能异常及失代偿征象，如ALB<35g/L，A/G<1.0，TBil>35μmol/L，PTA<60%。可有腹水、肝性脑病或门静脉高压引起的食管、胃底静脉明显曲张或破裂出血。

未达到肝硬化诊断标准，但肝纤维化表现较明显者，称肝炎肝纤维化。主要根据组织病理学作出诊断，瞬时弹性波扫描(FibroScan)及血清学指标如透明质酸(hyaluronic acid，HA)、Ⅲ型前胶原肽(procollagen Ⅲ peptide，P Ⅲ P)、IV型胶原(collagen IV，C-IV)、层粘连蛋白(laminin，LN)等可供参考。

几种特殊人群的肝炎：①小儿病毒性肝炎：小儿急性肝炎多为黄疽型，以甲型肝炎为主。一般起病较急，黄疸前期较短，消化道症状和呼吸道症状较明显，早期易误诊为上呼吸道感染或消化道疾病。婴儿肝炎病情常较重，可发展为急性重型肝炎。小儿慢性肝炎以乙型和丙型多见，病情大多较轻。因小儿免疫系统发育不成熟，感染HBV后易形成免疫耐受状态，多无症状而成为隐性感染，或成为无症状HBV携带者。②老年病毒性肝炎：老年急性病毒性肝炎以戊型肝炎较多见，黄疸型为主。老年慢性肝炎较急性者为多，特点是黄疸较深，持续时间较长，易发生淤胆；合并症较多；肝衰竭发生率高，预后较差。③妊娠期合并肝炎：病情常较重，尤其以妊娠后期为严重，产后大出血多见，较易发展为肝衰竭，病死率较高。妊娠合并戊型肝炎时病死率可高达30%以上。

【实验室及其他检查】

(一)血常规

急性肝炎初期白细胞总数正常或略高，黄疽期白细胞总数正常或稍低，淋巴细胞相对增多，偶可见异型淋巴细胞。重型肝炎时白细胞可升高，红细胞及血红蛋白可下降。肝炎肝硬化伴脾功能亢进者可有血小板、红细胞、白细胞减少的“三少”现象。

(二)尿常规

尿胆红素和尿胆原的检测有助干黄痘的鉴别诊断。肝细胞性黄疽时两者均阳性，溶血性黄疸以尿胆原为主，梗阻性黄疸以尿胆红素为主。

(三)肝功能检查

1.血清酶测定

(1)内氨酸氨基转移酶(ALT)：ALT在肝细胞损伤时释放人血，是目前临床上反映肝细胞功能的最常用指标。ALT对肝病诊断的特异性比天冬氨酸氨基转移酶(AST)高。急性肝炎时ALT明显升高，AST/ALT常小于1，黄疸出现后ALT开始下降。慢性肝炎和肝硬化时ALT轻度或(至)中度升高或反复异常，AST/ALT常大于1。重型肝炎患者可出现ALT快速下降，胆红素不断升高的“胆酶分离"现象，提示肝细胞大量坏死。

(2)天冬氨酸氨基转移酶(AST)：此酶在心肌含量最高，依次为心、肝、骨骼肌、肾、胰。在肝脏，AST80%存在于肝细胞线粒体中，仅20%在胞质。肝病时血清AST升高，提示线粒体损伤，病情易持久且较严重，通常与肝病严重程度成正相关。急性肝炎时如果AST持续在高水平，有转为慢性肝炎的可能。

(3)乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)：肝病时可显著升高，但肌病时亦可升高，须配合临床加以鉴别。LDH升高在重症肝炎(肝衰竭)时亦提示肝细胞缺血、缺氧。

(4)γ-氨酰转肽酶(v-GT)：肝炎和肝癌患者可显著升高，在胆管炎症、阻塞的情况下更明显。

(5)胆碱酸酶：由肝细胞合成，其活性降低提示肝细胞已有较明显损伤，其值愈低，提示病情愈重。

(6)碱性磷酸酶(ALP或AKP)：正常人血清中ALP主要来源于肝和骨组织，ALP测定主要用于肝病和骨病的临床诊断。当肝内或肝外胆汁排泄受阻时，肝组织表达的ALP不能排出体外而回流人血，导致血清ALP活性升高。儿童生长发育期可明显增加。

2.血清蛋白  主要由白蛋白(A)及α1，α2，β及γ球蛋白(G)组成。前4种主要由肝细胞合成，γ球蛋白主要由浆细胞合成。白蛋白半衰期较长约21天。急性肝炎时，血清蛋白质和量可在正常范围内。慢性肝炎中度以上、肝硬化、(亚急性及慢性)重型肝炎时白蛋白下降，γ球蛋白升高，白/球(A/G)比例下降甚至倒置。

3.胆红素  急性或慢性黄疽型肝炎时血清胆红素升高，活动性肝硬化时亦可升高且消退缓慢，重型肝炎常超过171 μmol/L。胆红素含量是反映肝细胞损伤严重程度的重要指标。直接胆红素在总胆红素中的比例尚可反映淤胆的程度。

4.PT(凝血酶原时间)、PTA(凝血酶原活动度)、INR(国际准化比率)  PT延长或PTA下降与肝损害严重程度密切相关。PTA≤40%是诊断重型肝炎或肝衰竭的重要依据。INR(international normalized ratio)是根据PT与ISI(国际敏感度指数)的比值计算而得出。健康成年人INR大约为1.0，INR值越大表示凝血功能越差。

5.血氨  肝衰竭时清除氨的能力减退或丧失，导致血氨升高，常见于重型肝炎，肝性脑病患者。血氮升高常见于重型肝炎，提示肝性脑病存在。

6.血糖  超过40%的重型肝炎患者有血糖降低。临床上应注意低血糖昏迷与肝性脑病的鉴别。

7.血浆胆固醇  60%~80%的血浆胆固醇来自肝脏。肝细胞亚重损伤时，胆固醇在肝内合成减少，故血浆胆固醇明显下降，胆固醇愈低，预后愈险恶。梗阻性黄疸时胆固醇升高。

8补体  当肝细胞严重损害时，补体合成减少。临床检测CH50和C3补体对预后有评估作用。

9.胆汁酸  血清中胆汁酸含量很低，当肝炎活动时胆汁酸升高。由于肝脏对胆红素和胆汁酸的运转系统不同，检测胆汁酸有助于鉴别胆汁淤积和高胆红素血症。

10.吲哚菁绿(ICG)清除试验  以上肝功能测定为静态检测，ICG清除试验属动态检测，它是在一定时间内通过分析肝功能特定指示物(ICG)在受试者体内的动态变化检测。可评估受试者肝脏摄取、代谢、合成、生物转化和排泌等生理功能的有效状态(又称有效肝功能或肝储备功能)，主要影响因素为功能性肝细胞量和肝血液的有效灌输量(effective hepatic blood flow，EHBF)，对肝硬化肝衰竭、肝叶切除和肝移植前后预后评估有重要价值。

(四)甲胎蛋白(AFP)

AFP含量的检测是简冼和早期诊断HCC的常规方法，但应注意有假性的情况。肝炎活动和肝细胞修复时AFP有不同程度的升高，应动态观察。

(五)肝纤维化非侵袭性诊断

1.瞬时弹性成像(transient elastoaraphy，TE) 操作简便可重复性好，能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化；但其成功率受肥胖、肋间间原大小及操作者经验等影响，其测定值受肝脏炎症坏死、胆汁淤积及脂肪变等影响。

2.HA(透明质酸酶)、P III P(III型前胶原委基端肽)、CL-IV(IV型胶原)、LN(板层素或层粘连蛋白)、PH(脯氨酰羟化酶)等，对肝纤维化的诊断有一定参考价值，但缺乏特异性。

(六)病原学检查

1.甲型肝炎

(1)抗-HAV IgM：是新近感染的证据，是早期诊断甲型肝炎最简便而可靠的血清学标志。在发病后数天即可阳性3~6个月转阴。临床上多采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测。

(2)抗-HAVIgG：出现稍晚，于2~3个月达到高峰，持续多年或终身。属于保护性抗体，具有免疫力的标志。单份抗-HAV IgG阳性表示受过HAV感染或疫苗接种后反应。如果急性期及恢复期双份血清抗-HAV IgG滴度有4倍以上增长，亦是诊断甲型肝炎的依据。

其他检测方法如免疫电镜观察和鉴定HAV颗粒，体外细胞培养分离病毒，cDNA-RNA分子杂交法检测HAV RNA，反转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测HAV RNA等，临床少用，只用于实验研究。

2.乙型肝炎

(1)HBsAg与抗-HBs：HBsAg在感染HBV 2周后即可阳性。HBsAg阳性反映现症HBV感染，阴性不能排除HBV感染。抗-HBs为保护性抗体，阳性表示对HBV有免疫力。少部分病例始终不产生抗-HBs。HBsAg和抗-HBs同时阳性可出现在HBV感染恢复期，此时HBsAg尚未消失，抗-HBs已产生；另一情形是S基因发生变异，原型抗-HBs不能将其清除；或抗-HBs阳性者感染了免疫逃避株等。

(2)HBeAg与抗-HBe：急性HBV感染时HBeAg的出现时间略晚于HBsAg。HBeAg与HBV DNA有良好的相关性，因此，HBeAg的存在表示病毒复制活跃且有较强的传染性。HBeAg消失而抗-HBe产生称为血清转换。抗-HBe阳转后，病毒复制多处于静止状态，传染性降低。长期抗-HBe阳性者并不代表病毒复制停止或无传染性，研究显示20%~50%仍可检测到HBV DNA部分可能由于前C区基因变异，导致不能形成HBeAg。

(3)HBcAg与抗-HBc：血清中HBcAg主要存在于HBV完整颗粒(Dane颗粒)的核心，游离的极少，常规方法不能检出。HBeAg与HBV DNA成正相关。HBcAg阳性表示HBV处于复制状态，有传染性。

抗-HBc IgM是HBV感染后较早出现的抗体，在发病第1周即可出现，持续时间差异较大，多数在6个月内消失。高滴度的抗-HBc IgM对诊断急性乙型肝炎或慢性乙型肝炎急性发作有帮助。抗-HBc IgM的检测受类风湿因子(RF)的影响较大，低滴度的抗-HBe IgM应注意假阳性。抗-HBe IgG在血清中可长期存在，高滴度的抗-HBc IgG表示现症感染，常与HBsAg并存；低滴度的抗-HBe IgG表示过去感染，常与抗-HBs并存。单一抗-HBc lgG阳性者可以是过去威染，因其可长期存在:亦可以是低水平感染，特别是高滴度者。

(4)HBV DNA：是病毒复制和传染性的直接标志。定量测定对干判断病毒复制程度，传热性大小，抗病毒药物疗效等有重要意义。HBV DNA检测方面还有前C区变异、基因分型及基因耐药变异位点等检测。前C区变异可能与重型肝类发生有关。我国主要基因型为B和C型，基因分型对预后判断及抗病毒药物疗效等有一定意义，而基因耐药变异位点检测对核苷类似物抗病毒治疗有重要意义。

(5)组织中HBV标志物的检测：可用免疫组织化学方法检测肝组织中HBsAg、HBcAg的存在及分布，原位杂交或原位PCR方法可检测组织中HBV DNA的存在及分布。肝组织中cccDNA检测对诊断治疗及预后有较大意义。

3.丙型肝炎

(1)抗-HCV IgM和抗-HCV IgG：HCV抗体不是保护性抗体，是HCV感染的标志。抗-HCV IgM在发病后即可检测到，一般持续1~3个月，因此抗-HCV IgM阳性提示现症HCV感染。抗-HCV IgM的检测受较多因素的影响，如球蛋白、RF等稳定性不如抗-HCV IgG。抗-HCV IgG阳性提示现症感染或既往感染。

(2)HCV RNA：阳性是病毒感染和复制的直接标志。HCV RNA定量方法包括bDNA探针技术、竞争PCR法、荧光定量法等，定量测定有助于了解病毒复制程度、抗病毒治疗的选择及疗效评估等。

(3)HCV基因分型：HCV RNA基因分型方法较多，国内外在抗病毒疗效考核研究中，应用Simmonds等1~6型分型法最为广泛。HCV RNA基因分型结果有助于判定治疗的难易程度及制订抗病毒治疗的个体化方案。

(4)组织中HCV标志物的检测基本同HBV可检测HCV抗原及HCV RNA。

4.丁型肝炎

(1)HDAg、抗-HD IgM及抗-HD IgG：HDAg是HDV颗粒内部成分，阳性是诊断急性HDV感染的直接证据。HDAg在病程早期出现，持续时间平均为21天，随着抗-HD的产生，HDAg多以免疫复合物形式存在，此时检测HDAg为阴性。在慢性HDV感染中，由于有高滴度的抗-HD，HDAg多为阴性。抗-HD IgM阳性是现症感染的标志，当感染处于HDAg和抗-HD IgG之间的窗口期时，可仅有抗-HD IgM阳性。抗-HD IgG不是保护性抗体，高滴度抗-HD IgG提示感染的持续存在，低滴度提示感染静止或终止。

(2HDVRNA：血清或肝组织中HDV RNA是诊断HDV感染最直接的依据。可采用分子杂交和RT-PCR方法检测。

5.戊型肝炎

(1)抗-HEV IgM和抗-HEV IgG：抗-HEV IgM在发病初期产生，是近期HEV感染的标志，大多数在3个月内阴转。抗-HEV IgG在急性期滴度较高，恢复期则明显下降。如果抗-HEV IgG滴度较高。或由阴性转为阳性，或由低滴度升为高滴度，或由高滴度降至低滴度甚至阴转，均可诊断为HEV感染。抗-HEV IgG持续时间报道不一，较多认为于发病后6~12个月阴转，亦有报道持续几年甚至十多年。少数戊型肝炎患者始终不产生抗-HEV IgM和抗-HEV IgG两者均阴性时不能完全排除戊型肝炎。

(2)HEVRNA：采用RT-PCR法在粪便和血液标本中检测到HEV RNA，可明确诊断。

(七)影像学检查

腹部超声(US)、电子计算机断层成像(CT)、磁共振(MRI或MR)有助于鉴别阻塞性黄疸、脂肪肝及肝内占位性病变。能反映肝脏表面变化，门静脉、脾静脉直径，脾脏大小，胆囊异常变化，腹水等。彩色超声尚可观察到血流变化CT、MRI的对肝脏组织结构变化，如出血坏死、脂肪变性及鉴别肝内占位病变优于US。

(八)肝组织病理检查

对明确诊断、衡量炎症活动度、纤维化程度及评估疗效具有重要价值。

【并发症】

肝内并发症多发生于HBV和(或)HCV感染，主要有肝硬化，肝细胞癌，脂肪肝。肝外并发症包括胆道炎症，胰腺炎，糖尿病，甲状腺功能亢进,再生障碍性贫血溶血性贫血，心肌炎，肾小球肾炎，肾小管性酸中毒等。

不同病原所致重型肝炎均可发生严重并发症，主要有：

1. 肝性脑病  肝功能不全所引起的神经精神综合征，可发生于重型肝炎和肝硬化。常见诱因有上消化道出血、高蛋白饮食、感染、大量排钾利尿、大量放腹水、使用镇静剂等，其发生可能是多因素综合作用的结果。

肝性脑病根据临床症状、体征及脑电波异常程度分为四度：I度，轻型肝性脑病，以精神症状为主，有性格行为改变，定时、定向、计算力等异常。Ⅱ度，中型肝性脑病，以神经症状为主，扑翼样震颤可引出，肌张力增强，腱反射亢进，嗜睡，脑电图有异常θ波，性格行为异常，属昏迷前期。Ⅲ度，重度肝性脑病，昏睡状态，对刺激尚有反应，脑电图见异常日波和三相慢波，属昏迷期。V度，深昏迷状态，对刺激无反应，腱反射消失。如未达到I度，但有智力下降，反应时间延长，操作能力减退等表现者，称为亚临床型肝性脑病。

2.上消化道出血  病因主要有：①凝血因子、血小板减少；②胃黏膜广泛糜烂和溃疡；③门脉高压。上消化道出血可诱发肝性脑病、腹水、感染、肝肾综合征等。

3.肝肾综合征(hepatorenal syndrome)  往往是严重肝病的终末期表现。约半数病例有出血、放腹水、大量利尿、严重感染等诱因。主要表现为少尿或无尿、氮质血症、电解质平衡失调。

4.感染  重型肝炎易发生难于控制的感染，以胆道、腹膜、肺多见，革兰阴性杆菌为主，细菌主要来源于肠道，且肠道中微生态失衡与内源性感染的出现密切相关，应用广谱抗生素后，也可出现真菌感染。

【诊断】

(一)流行病学资料

甲型肝炎：病前是否在甲肝流行区，有无进食未煮熟海产如毛蚶、蛤蜊及饮用污染水。乙型肝炎：输血、不洁注射史，家庭成员有无HBV感染者，特别是婴儿母亲是否HBsAg阳性等有助于乙型肝炎的诊断。丙型肝炎：有输血及血制品、静脉吸毒、血液透析、多个性伴侣不洁注射及文身等病史。丁型肝炎：同乙型肝炎，我国以西南部感染率较高。戊型肝炎：基本同甲型肝炎，,暴发以水传播为多见。多见于成年人。

(二)临床诊断

1.急性肝炎  起病较急，常有畏寒、发热、乏力、食欲缺乏、恶心、呕吐等急性感染症状。肝大，质偏软，ALT显著升高。黄疳型肝炎血清胆红素正常或>17.1 μmo/L,尿胆红素阳性。黄疸型肝炎可有黄疸前期、黄疸期、恢复期三期经过，病程不超过6个月。

2.慢性肝炎  病程超过半年或发病日期不明确而有慢性肝炎症状、体征、实验室检查改变者。常有乏力、厌油、肝区不适等症状，可有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、胸前毛细血管扩张，肝大质偏硬，脾大等体征。根据病情轻重，实验室指标改变等综合评定轻、中、重三度。

3.重型肝炎(肝衰竭)  主要有肝衰竭综合征表现。急性黄疸型肝炎病情迅速恶化，2周内出现Ⅱ度以上肝性脑病或其他重型肝炎表现者，为急性肝衰竭；15天至26周出现上述表现者为亚急性肝衰竭；在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿为慢加急性(亚急性)肝衰竭。在慢性肝炎或肝硬化基础上出现的重型肝炎为慢性肝衰竭。

4.淤胆型肝炎  起病类似急性黄疸型肝炎，黄疸持续时间长，症状轻，有肝内梗阻的表现。

5.肝炎肝硬化  多有慢性肝炎病史。有乏力，腹胀，尿少，肝掌，蜘蛛痣，脾大，腹水，双下肢水肿，胃底食管下段静脉曲张，白蛋白下降，A/G倒置等肝功能受损和门脉高压表现。

(三)病原学诊断

1.甲型肝炎  有急性肝炎临床表现，并具备下列任何一项均可确诊为甲型肝炎：抗-HAV IgM阳性；抗-HAV IgG急性期阴性，恢复期阳性；粪便中检出HAV颗粒或抗原或HAV RNA。

2.乙型肝炎  急性乙型肝炎现已少见。慢性HBV感染可分为：

(1)慢性乙型肝炎

1)HBeAg阳性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、HBeAg阳性和HBV DNA阳性，抗-HBe阴性，血清ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。

2)HBeAe阴性慢性乙型肝炎：血清HBsAg和HBV DNA阳性HBeAg持续阴性。抗-HBe阳性或阴性，血清ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。

根据生化学试验及其他临床和辅助检查结果，上述两型慢性乙型肝炎可进一步分为轻度、中度和重度。

(2)HBV携带者

1)慢性HBV携带者：血清HBsAg和HBV DNA阳性，HBeAg或抗-HBe阳性，但1年内连续随访3次以上，血清ALT和AST均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常或轻度异常。

2)低复制HBsAg携带者：血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性HBV DNA检测不到(PCR法)或低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示Knodell肝炎活动指数(HAI)<4或其他的半定量计分系统病变轻微。

(3)隐匿性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阴性，但血清和(或)肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBe阳性。另约20%隐匿性慢性型肝炎患者除HBV DNA阳性外，其余HBV血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。

3.丙型肝炎  抗-HCV IgM或(和)IgG阳性HCV RNA阳性，可诊断为丙型肝炎。无任何症状和体征，肝功能和肝组织学正常者为无症状HCV携带者。

4.丁型肝炎  有现症HBV感染，同时血清HDAg或抗-HD IgM或高滴度抗-HD IgG或HDV RNA阳性，或肝内HDAg或HDV RNA阳性，可诊断为丁型肝炎。低滴度抗-HD IgG有可能为过去感染。不具备临床表现，仅血清HBsAg和HDV血清标记物阳性时，可诊断为无症状HDV携带者。

5.戊型肝炎  急性肝炎患者抗-HEV IgM高滴度，或由阴性转为阳性，或由低滴度到高滴度，或由高滴度到低滴度甚至阴转，或血HEV RNA阳性，或粪便HEV RNA阳性或检出HEV颗粒，均可诊断为戊型肝炎。抗-HEV IgM阳性可作为诊断参考，但须排除假阳性。

【鉴别诊断】

(一)其他原因引起的黄疸

1.溶血性黄疸  常有药物或感染等诱因，表现为贫血、腰痛、发热、血红蛋白尿、网织红细胞升高，黄疸大多较轻，主要为间接胆红素升高。

2.肝外梗阻性黄疸  常见病因有胆囊炎、胆石症，胰头癌，壶腹周围癌.肝癌，胆管癌，阿米巴脓肿等。有原发病症状、体征，肝功能损害轻，以直接胆红素为主。肝内外胆管扩张。

(二)其他原因引起的肝炎

1.其他病毒所致的肝炎  巨细胞病毒感染(CMV)、传染性单核细胞增多症(EBV)等。可根据原发病的临床特点和病原学、血清学检查结果进行鉴别。

2.感染中毒性肝炎  如肾综合征出血热、恙虫病、伤寒、钩端螺旋体病、阿米巴肝病、急性血吸中病、华支睾吸虫病等。主要根据原发病的临床特点和实验室检查加以鉴别。

3.药物性肝损害  有使用肝损害药物的历史,停药后肝功能可逐渐恢复。肝炎病毒标志物阴性。

4.酒精性肝病  有长期大量饮酒的历史，肝炎病毒标志物阴性。

5.自身免疫性肝炎  主要有原发性胆汁性肝硬化(PBC)和自身免疫性肝病(ATH)。PBC主要累及肝内胆管，自身免疫性肝病主要破坏肝细胞。诊断主要依靠自身抗体的检测和病理组织检查。

6.脂肪肝及妊娠急性脂肪肝  脂肪肝大多继发于肝炎后或身体肥胖者。血中三酰甘油多增高，B超有较特异的表现。妊娠急性脂肪肝多以急性腹痛起病或并发急性胰腺炎，黄疸深，肝缩小，严重低血糖及低蛋白血症，尿胆红素阴性。

7.肝豆状核变性(Wilson  disease)  血清铜及铜蓝蛋白降低，眼角膜边沿可发现凯-弗环(Kayser-Fleischer ring)。

【预后】

(一)急性肝炎

多数患者在3个月内临床康复。甲型肝炎预后良好，病死率约为0.01%;急性乙型肝炎60% ~90%可完全康复，10%~40%转为慢性或病毒携带；急性丙型肝炎易转为慢性或病毒携带；急性丁型肝炎重叠HBV感染时约70%转为慢性；戊刑肝炎多为急性经过，病情较甲型肝炎重，病死率为1%~5%，妊娠晚期合并戊型肝炎病死率10%~40%。

(二)慢性肝炎

轻度慢性肝炎患者一般预后良好；重度慢性肝炎预后较差，约80% 5年内发展成肝硬化，少部分可转为肝细胞癌(HCC)。中度慢性肝炎预后居于轻度和重度之间。

(三)重型肝炎(肝衰竭)

预后不良，病死率50%~70%。年龄较小、治疗及时、无并发症者病死率较低。急性重型肝炎(肝衰竭)存活者，远期预后较好，多不发展为慢性肝炎和肝硬化；亚急性重型肝炎(肝衰竭)存活者多数转为慢性肝炎或肝炎肝硬化；慢性重型肝炎(肝衰竭)病死率最高，可达80%以上。

(四)淤胆型肝炎

急性者预后较好，一般都能康复。慢性者预后较差，容易发展成胆汁性肝硬化。

(五)肝炎肝硬化

代偿性肝硬化可较长时间维持生命。失代偿性肝硬化预后不良。

【治疗】

病毒性肝炎的治疗应根据不同病原、不同临床类型及组织学损害区别对待。各型肝炎的治疗原则均以足够的休息、合理饮食，辅以适当药物，避免饮酒、过劳和损害肝脏药物。

(一)急性肝炎

急性肝炎一般为自限性，多可完全康复。以一般治疗及对症支持治疗为主，急性期应进行隔离，症状明显及有黄疸者应卧床休息，恢复期可逐渐增加活动量，但要避免过劳。饮食宜清淡易消化，适当补充维生素，热量不足者应静脉补充葡萄糖。避免饮酒和应用损害肝脏药物，辅以药物对症及恢复肝功能,药物不宜太多，以免加重肝脏负担。

一般不采用抗病毒治疗，急性丙型肝炎则例外，只要检查HCV RNA阳性，尽快开始抗病毒治疗可治愈。

(二)慢性肝炎

根据患者具体情况采用综合性治疗方案，包括合理的休息和营养，心理平衡，改善和恢复肝功能，调节机体免疫，抗病毒，抗纤维化等治疗。

1一般治疗

(1)适当休息：症状明显或病情较重者应强调卧床休息。病情轻者以活动后不觉疲乏为度。

(2)合理饮食：适当的高蛋白、高热量、高维生素的易消化食物有利于肝脏修复，不必过分强调高营养,以防发生脂肪肝，避免饮酒。

(3)心理平衡：使患者有正确的疾病观，对肝炎治疗应有耐心和信心。

2.药物治疗

(1)改善和恢复肝功能：非特异性护肝药维生素类，还原型谷胱甘肽，葡萄糖醛酸内酯(肝泰乐)等。②降酶药：五味子类(联苯双酯等)，山豆根类(苦参碱等)，甘草提取物，垂盆草，齐墩果酸，双环醇等有降转氨酶作用。双环醇通过NF-KB抑制TNF-α、IL-1β、TGF-β1等炎症因子的表达与活性。减少氧应激与脂质过氧化，同时抑制肝细胞凋亡，抑制肝星状细胞活化，从多个方面保护肝细胞免受损害，防治肝纤维化安全性好。隆酶药停用后，部分患者可能ALT反跳，故显效后逐渐减量至停药为宜。③退黄药物：丹参、茵栀黄、门冬氨酸钾镁、前列腺素E1、腺苷蛋氨酸，低分子右旋糖酐、苯巴比妥、山莨菪碱、皮质激素等。应用皮质激素须慎重，症状较轻，肝内淤胆严重，其他退黄药物无效，无禁忌证时可选用。

(2)免疫调节：如胸腺肽或胸腺素，转移因子，特异性免疫核糖核酸等。某些中草药提取物如猪苓多糖、香菇多糖、云芝多糖等亦有免疫调节效果。

(3)抗肝纤维化：主要有丹参、冬虫夏草、核仁提取物、γ干扰素等。丹参抗纤维化作用体现在其能提高肝胶原酶活性，抑制I、Ⅲ、IV型胶原合成。

(4)抗病毒治疗：目的是最大限度地长期抑制病毒复制，减少传染性；改善肝功能；减轻肝组织病变；改善生活质量；减少或延缓肝硬化、肝衰竭和HCC的发生，延长生存时间，对部分适合患者尽可能追求临床治愈。

抗病毒治疗的一般适应证包括：HBV DNA≥105拷贝/ml(HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml)；②ALT≥2×正常上限(ULN)；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血TBil≤2×ULN；③如ALT<2倍正常值上限，但组织病理学Knodell HAI指数≥4或中度(G2~3)及以上炎症坏死和(或)中度(S2)以上纤维化病变。注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高，也应排除因应用降酶药物后ALI暂时性正常；④丙型肝炎HCV RNA阳性。

抗病毒治疗疗效判断：①完全应答：HBV DNA或HCV RNA阴转，ALT正常，HBeAg血清转换；②部分应答：介于完全应答和无应答之间者；③无应答：HBV DNA或HCV RNA，ALT，HBeAg均无应答者。

1) 干扰素α(IFNα)：可用于慢性乙型肝炎和丙型肝炎抗病毒治疗，它主要通过诱导宿主产生细胞因子起作用，在多个环节抑制病毒复制。干扰素疗效与病例选择有明显关系，以下是有利于干扰素疗效的因素：肝炎处于活动期，ALT升高；病程短；女性；年轻；HBV DNA滴度低；HCV非1b基因型；组织病理有活动性炎症存在等。

i.IFN-α治疗慢性乙型肝炎：治疗方案(成年)：普通干扰素每次3~5MU，推荐剂量为每次5MU，每周3次，皮下或肌内注射，疗程半年，根据病情可延长至1年。长效干扰素(pegylated interferons，聚乙二醇化干扰素)每周1次，疗程1年。长效干扰素治疗慢性乙型肝炎，多数认为其抗病毒效果优于普通干扰素。

有下列情况之一者不宜用IFN-α：①血清胆红素≥正常值上限2倍；②失代偿性肝硬化；③有自身免疫性疾病；④有重要器官病变(严重心、肾疾患，糖尿病，甲状腺功能亢进或低下以及神经精神异常等)。

IFN-α的不良反应：类流感综合征、骨髓抑制、神经精神症状、脱发。少见的不良反应如癫痫、肾病综合征、间质性肺炎和心律失常及诱发自身免疫性疾病，如甲状腺炎、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、风湿性关节炎、1型糖尿病等。

ii.IFN-α治疗慢性丙型肝炎：只要血清HCV RNA阳性伴无论ALT升高与否均应给予IFN-α治疗，联合利巴韦林可提高疗效。治疗方案：普通IFN-α 3~5MU/次或复合干扰素9~15μg/次，3次/周，或PEG-IFNα-2a 135~180 μg/次，或PEG-IFNα-2b 1.0~1.5μg/kg/次，1次/周。疗程6~12个月。利巴韦林用量为10~15mg/d。用药期间少数病例可发生溶血性贫血。孕妇禁用，用药期间及治疗结束后至少应避孕6个月。

iii.干扰素治疗的监测和随访：治疗前应检查：①生化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能；②血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规；③病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平；④对于中年以上患者，应做B超心电图检查、测血压及检查眼底；⑤排除自身免疫性疾病。

治疗过程中应检查：①开始治疗后的第1个月，每1~2周检查1次血常规以后每个月检查1次，直至治疗结束；②生化学指标，包括ALT、AST等治疗开始后每个月1次。连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；③病毒学标志：治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；④其他：每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常，则应每个月检查甲状腺功能；⑤应定期评估精神状态，尤其是对有明显抑郁症的患者，应立即停药并密切监护。

治疗结束后，不论有无应答，停药后6个月内每2个月检测1次，以后每3~6个月检测1次ALT、AST、HBV血清标志和HBV DNA。如随访中有病情变化，应缩短检测间隔。

2)核苷类似物(nucleotide analoeues)：该类药物用干乙型肝炎的抗病毒治疗，大致可分为二类，即核苷类似物和核苷酸类似物，前者包括拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定等。后者包括阿德福韦酯、替诺福韦等。核苷(酸)类似物作用于HBV的聚合酶区，通过取代病毒复制过程中延长聚合酶链所需的结构相似的核苷,终止链的延长，从而抑制病毒复制。

i.替诺福韦(tenofovir,TDF)：是一种核苷酸类似物，结构与阿德福韦酯相似。TDF每日300mg，耐药率低，与ETV、LAM及Ldt等无交叉耐药，可用于CHB患者的初始治疗，亦可作为这些药物治疗失败后的挽救治疗。TDF的肾毒性比ADV小，妊娠安全性上与Ldt同属B类药物。丙酚替诺福韦二磷酸盐(tenofovir alafenamide fumarate，TAF)是一种新型核苷酸类反转录酶抑制剂，进入肝细胞后，药物水解为替诺福韦、磷酸化、TAF用量25mg，安全性比TDF更优。

ii.恩替卡韦(entecavir，ETV)：是环戊酰鸟苷类似物。成人每天口服0.5mg能有效抑制HBV DNA复制：对初治患者治疗1年时的耐药发生率为0，但对已发生YMDD变异患者治疗1年时的耐药发生率为5.8%。

iii.替比夫定(telbivudine，Ldt)：是一种合成的胸腺嘧啶核苷类似物，具有抑制HBV DNA聚合酶的作用。可迅速降低患者HBV病毒载量HBeAg血清转换率较高，而耐药率2年HBeAg阳性为21.6%，HBeAg阴性为8.6%。用于乙型肝炎的剂量为600mg,每天一次口服，不受进食影响。

替比夫定常见的不良反应(发生率1%~10%)有:头晕、头痛、疲劳、腹泻、恶心、皮疹、血淀粉酶升高、脂肪酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高和血肌酸激酶升高。极少部分患者可出现高乳酸血症及肌溶解。美国FDA药物妊娠安全性分类的B级药物，在动物试验中无致畸性。

iv.拉米夫定(lamivudine，LAM)：拉米夫定属L-核苷类，剂量为每天100mg，顿服。拉米夫定耐受性良好，仅少数病例有头痛，全身不适，疲乏，胃痛及腹泻，个别可能出现过敏反应。随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高，1~5年的耐药率分别为14%38%、49%、67%、69%，因而不作首选。

v.阿德福韦酯(adefovir dipivoxil，ADV)：是5’-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体，在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。剂量为每天10mg顿服。在较大剂量时有一定肾毒性，主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降，但每天10mg剂量对肾功能影响较小。对应用阿德福韦酯治疗者，应定期监测血清肌酐、血磷及骨密度。其耐药发生率在HBeAg阳性慢性乙型肝炎1~5年分别为0%、3%、11%、18%、29%；HBeAg阴性者1、2、3年的耐药发生率分别为0%、3.0%和5.9%~11%，因而不作首选。

Vi.抗-HCV直接抗病毒药物(DAAs)：包括非结构蛋白(NS)3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂等。NS3/4蛋白酶抑制剂类药物包括：simeprevir(SMV)、asunaprevir(ASV)、partaprevir(PTV)、voxilaprevir(VOX)等；NS5A抑制剂ledipasvir(LDV)、elbasvir(EBR)、pibrentasvir(PIB)、daclatasvir(DCV)、ombitasvir(OBV)、velpatasvir(VEL)。NS5B聚合酶核苷类似物抑制剂包括sofosbuvin(SOF)。NS5B聚合酶非核苷类似物抑制剂dasabuvir(DSV)。不同HCV基因型患者，采用DAA治疗方案及疗程不同，如LDV/SOF(GT1，4、5、6)、OBV/PTV/r+DSV+RBV(利巴韦林)(GT1)、DCV/ASV(GT1b)、EBR/GRZ(GT1、4)、SOF/VEL、SOF+DCV和GLE/PIB用干泛基因型、SOF/VEL/VOX可用于以上DAA治疗失败者等。DAA可用于代偿期肝硬化患者治疗。蛋白酶抑制剂不能用于失代偿期肝硬化患者。另使用DAA应注意与其他药物同时使用所产生的药物相互作用(drug-drug interaction，DDI)影响。

乙型肝炎耐药突变及其处理：所有耐药基因突变位点都位于反转录酶区，耐药基因突变位点的定位命名，即从反转录酶区的起始的第1个氨基酸起，分别为rt1~rt344。中又再分为A、B、C、D、E、F、G等亚区。目前已知常见的耐药突变位点主要见于反转录酶区的A、B、C、D区。一般来说，核苷类似物具有相近的耐药基因突变位点，如拉米夫定的耐药基因突变位点主要是M204V和(或)L180M，恩替卡韦的耐药突变位点主要是S202I和(或)184G，替比夫定的耐药突变位点是M204I，可能存在交叉耐药。阿德福韦酯的耐药突变位点主要是N236T和(或)181T，与其他核苷类似物无明显交叉而药。发生基因耐药到出现病毒学反跳要间隔一段时间，病毒学反跳到肝炎发作又要间隔一段时间，定期密切监测可以把握耐药治疗的最佳时机。

丙型肝炎DAA耐药：与DAA耐药相关突变位点主要有：①NS3/4A靶点相关：V36M、T54A、Q80K、R155K、A156T和D168V；②NS5A靶点相关：M28T、Q30E/H/R、L31m、H58D和y93H/N；③NS5B靶点相关：S282T、C316N/H/F、M414T、P495L/S和S55G等。这些耐药相关氨基酸多态性称为RAVs(resistance associated variants)。RAVs可以在初次DAA前就存在(预存耐药)或抗病毒治疗压力下出现，可影响DAA抗病毒疗效。

应用核苷类似物治疗时的监测和随访如下。

治疗前检查：①生化学指标包括ALT、AST、胆红素、白蛋白等；②病毒学标志包括HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平；③根据病情需要，检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血清肌酐等；④有条件时，治疗前后各行1次肝穿刺检查。

治疗过程中定期监测和随访：①生化学指标治疗开始后每个月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；②病毒学标志治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；③根据病情需要，检测血常规、血小板、血清磷酸肌酸激酶、肌酐等指标。

治疗结束后：不论有无治疗应答，停药后前3个月每个月检测1次ALT、AST、血清胆红素(必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA，以后每3~6个月检测1次，至少随访12个月。如随访中有病情变化，应缩短随访间隔。

无论治疗前HBeAg阳性或阴性患者，治疗24周时HBV DNA仍可检测到，或HBV DNA下降≤2个log值以内者，应加用其无交叉耐药的药物治疗。对肝硬化或肝功能失代偿患者，不可轻易停药。

特殊情况HBV感染患者核苷(酸)类似物的抗病毒治疗：①应用化疗和免疫抑制剂治疗，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前至少1周开始服用，化疗和免疫抑制剂治疗停止后，根据患者病情决定停药时间；②肝移植患者，应于肝移植术前1~3个月开始服用，术中无肝期加用HBIG，术后长期使用核苷类抗病毒药和小剂量HBIG(第1周每天800I，以后每周800IU)，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔(一般抗-HBs值浓度至少大于100~150mIU/ml,术后半年内最好大于500mIU/ml)。但理想的疗程有待进一步确定。

(三)重症肝炎(肝衰竭)

重症肝炎(肝衰竭)因病情发展快、病死率高(50%~70%)，应积极抢救。

重症肝炎(肝衰竭)治疗原则：依据病情发展的不同时相予以支持、对症、抗病毒等内科综合治疗为基础，早期免疫控制，中、后期预防并发症及免疫调节为主，辅以人工肝支持系统疗法，争取适当时期进行肝移植治疗。

1.支持和对症治疗  患者应卧床休息，实施重症监护，密切观察病情，防止医院感染。饮食方面要避免油腻，宜清淡易消化。由于重症肝炎患者食欲极差，肝脏合成能力低下，热量摄入不足，应给予以碳水化合物为主的营养支持治疗，以减少脂肪和蛋白质的分解。补液量约1500~2000ml/d，注意出人量的平衡，尿量多时可适当多补。注意维持电解质及酸碱平衡。供给足量的白蛋白，尽可能减少饮食中的蛋白质，以控制肠内氨的来源,维持正氮平衡、血容量和胶体渗透压，减少脑水肿和腹水的发生。补充足量维生素B C及K。输注新鲜血浆、白蛋白或免疫球蛋白以加强支持治疗。禁用对肝、有损害的药物。

2.抗病毒治疗  乙型重型肝炎(肝衰竭)患者HBV复制活跃(HBV DNA≥104拷贝/ml)，应尽早抗病毒治疗：抗病毒治疗药物选择以核苷类药物为主，一般不主张用干扰素类:抗病毒治疗对降低病死率及长期预后有重要意义。

3.免疫调节  重症肝炎(肝衰竭)发生、发展过程中，机体免疫子变化明显。早起多以免疫亢进为主，后期免疫抑制为主。故早期适当使用激素，后期使用免疫增强药是有益的。激素使用要慎重，必须严格掌握适应证，对发病时间较早，ALT水平较高，无肝硬化及其他激素禁忌证患者，可短程使用。

4.促进肝细胞再生

(1)肝细胞生长因子(HGF)：临床上应用的HGF主要来自动物(猪、牛等)的乳肝或胎肝，为小分子多肽类物质。静脉滴注120~200mg/d疗程1个月或更长，可能有一定疗效。

(2)前列腺素E1(PGE1)：可保护肝细胞，减少肝细胞坏死、改善肝脏的血液循环，促进肝细胞再生。目前采用其脂质微球载体(LipoPGE1)制剂，临床应用后部分患者肝功能有明显改善，阻止重型肝炎病情的发展。静脉滴注10~20 μg/d。

(3)肝细胞及肝干细胞或干细胞移植：重症肝炎(肝衰竭)能否存活，主要取决于肝细胞再生，外源性补充肝细胞或干细胞可以帮助机体补充或促进新生肝细胞产生。但有效性和安全性有待进一步证实。

5.人工肝支持系统  非生物型人工肝支持系统，包括血浆置换(plasmaexchange,PE)/选择性血浆置换(fractional PE，EPE)/血浆(血液)灌流(plasma-or-hemoperfusion，PP/HP)/特异性胆红素吸附、血液滤过(hemofiltration，HF)、血液透析(hemodialysis，HD)及综合以上发展的李氏非生物型人工肝(Li-NBAL)，主要作用是清除患者血中毒性物质及补充生物活性物质，治疗后可使血胆红素明显下降，凝血酶原活动度升高。非生物型人工肝支持系统对早期重型肝炎有较好疗效，对于晚期重型肝炎亦有助于争取时间让肝细胞再生或为肝移植作准备。生物型人工肝研究进展缓慢。

适应证：①各种原因引起的肝衰竭早、中期、PTA在20%~40%之间和血小板>50×109/L为宜；晚期肝衰竭患者也可进行治疗，但并发症多见，应慎重;未达到肝衰竭诊断标准，但有肝衰竭倾向者，也可考虑早期干预；②晚期肝衰竭肝移植术前等待供体、肝移植术后排异反应、移植肝无功能期。

相对禁忌证：①严重活动性出血或弥散性血管内凝血者；②对治疗过程中所用血制品或药品如血浆、肝素和鱼精蛋白等高度过敏者；③循环功能衰竭者；④心脑梗死非稳定期者；⑤妊娠晚期。

并发症：人工肝治疗的并发症有过敏反应、低血压、继发感染、出血、失衡综合征、溶血、空气栓塞、水电解质及酸碱平衡紊乱等。随着人工肝技术的发展，并发症发生率逐渐下降，一日出现，可根据具体情况给予相应处理。

6.并发症的防治

(1)肝性脑病：低蛋白饮食；保持粪便通畅，可通过口服乳果糖、诺氟沙星等抑制肠道细菌的措施减少氨的产生和吸收；也可采用乳果糖或弱酸溶液保留灌肠，及时清除肠内含氨物质，使肠内pH保持在5~6的偏酸环境，减少氨的形成和吸收，达到降低血氨的目的；在合理应用抗生素的基础上，及时应用微生态制剂，调节肠道微环境，肠道微生态制剂主要由有益的肠道正常菌种和可发酵的膳食纤维组成，可改善肠道菌群失调，减轻内毒素血症;静脉用乙酰谷酰胺、谷氨酸钠、精氨酸、门冬氨酸钾镁有一定的降血氨作用；纠正假性神经递质可用左旋多巴，左旋多巴在大脑转变为多巴胺后可取代奥克巴胺等假性神经递质，静脉滴注0.2~0.6g/d；维持支链/芳香氨基酸平衡可用氨基酸制剂；出现脑水肿表现者可用20%甘露醇和呋塞米(速尿)滴注，并注意水电解质平衡。治疗肝性脑病的同时，应积极消除其诱因。

(2)上消化道出血：预防出血可使用组胺H2受体拮抗剂，如雷尼替丁(ranitidine)、法莫替丁(famotidine)、西米替工(cimitidine)等，有消化道溃疡者可用奥美拉唑；补充维生素K、C：输注凝血酶原复合物、新鲜血液或血浆、浓缩血小板、纤维蛋白原等；降低门静脉压力，如特里加压素等。出血时可口服凝血酶或去甲肾上腺素或云南白药，应用垂体后叶素，reptilase(注射用血凝酶)生长抑素，卡巴克络等。必要时在内镜下直接止血(血管套扎电凝止血，注射硬化剂等)。肝硬化门脉高压引起出血还可用介入及手术治疗。出血抢救时应消除患者紧张情绪，并给氧。

(3)继发感染：;重型肝炎患者极易合并感染，必须加强护理，严格消毒隔离。感染多发生于胆道，腹腔，呼吸道，泌尿道等。一日出现，根据细菌培养结果及临床经验选择抗生素。胆系及腹膜感染以革兰阴性杆菌多见，可选用头孢菌素类，或喹诺酮类；腹膜感染者尚可试用腹腔内注射抗生素；肺部感染怀疑革兰阳性球菌可选用去甲万古露素；厌氧菌可用甲硝唑(metronidazole)；严重感染可选用强效广谱抗生素如头孢他啶(ceftazidime)、头孢曲松(cephtriaxone)，头孢吡肟(cefotaxime)、亚胺培南等，或联合用药，同时要警惕二重感染的发生；有真菌感染时，可选用氟康唑等。

(4)肝肾综合征：避免肾损药物，避免引起血容量降低的各种因素。目前对肝肾综合征尚无有效治疗方法，可应用前列腺素E或多巴胺静脉滴注并配合使用利尿剂，使24小时尿量不低干1000ml，大多不适宜透析治疗。早期隔天腹腔穿刺放液，腹腔内注射利尿剂和血管活性药物，并积极补充人血白蛋白，有一定效果。对难治性腹水进行大量腹腔穿刺放液往往也不能获得满意疗效，且有诱发肝性脑病发生的危险，应尽早争取肝脏移植。

7.肝移植  目前该技术基本成熟。近年采用核苷类似物、高效价抗乙肝免疫球蛋白进行移植前后抗病毒治疗明显提高了HBV感染所致的重型肝炎患者肝移植的成功率。肝移植是晚期肝炎患者的主要治疗手段，术后5年生存率可达70%以上。由于肝移植价格昂贵，供肝来源困难，排斥反应，继发感染(如巨细胞病毒)等阻碍其广泛应用。

(1)适应证

1)各种原因所致的中晚期肝衰竭，经积极内科和人工肝治疗疗效欠佳。

2)各种类型的终末期肝硬化。

(2)禁忌证

1)绝对禁忌证：①难以控制的全身性感染；②肝外有难以根治的恶性肿瘤；③难以戒除的酗酒或吸毒；④合并严重的心、脑、肺等重要脏器器质性病变；⑤难以控制的精神疾病。

2)相对禁忌证：①年龄大于65岁；②肝脏恶性肿瘤伴门静脉主干癌栓或转移；③合并糖尿病心肌病等预后不佳的疾病；④胆道感染所致的败血症等严重感染：⑤获得性人类免疫缺陷病毒感染；⑥明显门静脉血栓形成等解剖结构异常。

(四)淤胆型肝炎

早期治疗同急性黄疸型肝炎，黄疸持续不退时，可加用泼尼松40~60mg/d口服或静脉滴注地寨米松10~20mg/d，2周后如血清胆红素显著下降，则逐步减量。

(五)肝炎肝硬化

参照慢性肝炎和重型肝炎的治疗，有脾功能亢进或门脉高压明显时可选用手术或介入治疗。

(六)慢性乙型肝炎病毒携带者

可照常工作，但应定期检查，随访观察，并动员其做肝穿刺活检，以便进一步确诊和进行相应治疗。

【预防】

(一)管理传染源

肝炎患者和病毒携带者是本病的传染源。急性患者应隔离治疗至病毒消失。慢性患者和携带者可根据病毒复制指标评估传染性大小。符合抗病毒治疗情况的尽可能予抗病毒治疗。凡现症感染者不能从事食品加工，饮食服务，托幼保育等工作。对献血员进行严格筛选，不合格者不得献血。

对HBV感染育龄期及妊娠母亲的管理：

1.有生育要求的CHB患者，若有治疗适应证，应尽量在孕前应用IFN或NAs治疗，如意外怀孕应用IFN-c者应终止妊娠，应用NAs者，应选择TDF或LdT抗病毒治疗。

2.妊娠中、后期如果母亲HBV DNA载量>2×10IU/ml，在与患者充分沟通，知情同意基础上，于妊娠24~28周开始予TDF LdT抗病毒，产后停药，可母乳喂养。

3.男性育龄期患者应用IFN-α治疗应在停药后6个月方可生育，应用NAs治疗对生育影响及传播意义尚无证据表明利弊。

(二)切断传播途径

1.甲型和戊型肝炎  搞好环境卫生和个人卫生，加强粪便、水源管理，做好食品卫生、食具消毒等工作，防止“病从口人”。

2.乙、丙、丁型肝炎  加强托幼保育单位及其他服务行业的监督管理，严格执行餐具、食具消毒制度。理发、美容、洗浴等用具应按规定进行消毒处理。养成良好的个人卫生习惯，接触患者后用肥皂和流动水洗手。提倡使用一次性注射用具，各种医疗器械及用具实行一用一消毒措施。对带血及体液污染物应严格消毒处理。加强血制品管理，每一个献血员和每一个单元血液都要经过最敏感的方法检测HBsAg和抗-HCV，有条件时应同时检测HBV DNA和HCV RNA。采取主动和被动免疫阻断母婴传播。

(三)保护易感人群

1.甲型肝炎  目前，在国内使用的甲肝疫苗有甲肝纯化灭活疫苗和减毒活疫苗两种类型。灭活疫苗的成分是灭活后纯化的全病毒颗粒，而减毒活疫苗的成分以减毒的活病毒为主。减毒活疫苗水针剂具有价格低廉的特点，保护期限可达5年以上，但其存在疫苗稳定性差的弱点。冻干减毒活疫苗近年已经问世。灭活疫苗抗体滴度高，保护期可持续20年以上，由于病毒被充分灭活，不存在毒力恢复的危险，安全性有充分保障，国外均使用灭活疫苗。接种对象为抗-HAV IgG阴性者。在接种程序上，减毒活疫苗接种一针，灭活疫苗接种两针(0、6个月)。于上臂三角肌处皮下注射，一次1.0ml。甲肝减毒活疫苗应在冷藏条件下运输，2~8℃保存有效期为5个月。对近期有与甲型肝炎患者密切接触的易感者，可用人免疫球蛋白进行被动免疫预防注射，时间越早越好，免疫期2~3 个月。

2.乙型肝炎

(1)乙型肝炎疫苗：接种乙型肝炎疫苗是我国预防和控制乙型肝炎流行的最关键措施。易感者均可接种，新生儿应进行普种，与HBV感染者密切接触者、医务工作者、同性恋者、药瘾者等高危人群及从事托幼保育、食品加工、饮食服务等职业人群亦是主要的接种对象。现普遍采用0、1、6个月的接种程序，每次注射10~20 μg(基因工程疫苗)，高危人群可适量加大剂量，抗-HBs阳转率可达90%以上。接种后随着时间的推移，部分人抗-HBs水平会逐渐下降，宜加强注射一次。HBV慢性感染母亲的新生儿出生后立即注射乙型肝类免疫球蛋白(HBIG)100~200 IU，24小时内接种乙肝疫苗10 μg，出生后1个月重复注射一次6个月时再注射乙肝疫苗，保护率可达95%以上。

(2)乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)：属于被动免疫。从人血液中制备。主要用于HBV感染母亲的新生儿及暴露于HBV的易感者，应及早注射保护期约3个月。

3.戊型肝炎  “重组戊型肝炎疫苗(大肠埃希菌)”由我国著名专家夏宁邵教授带领的研究组历经14年研制成功，2012年获得国家一类新药证书，成为世界上第一个用干预防戊型肝炎的疫苗。在97356位16~65岁临床志愿者参加的Ⅲ期临床试验中，以肌内注射方式，接种30g/0.5 ml该种疫苗，采用0、1、6接种方案，在注射完第三针疫苗后的13个月内，使用安慰剂受试者中有15人感染戊型肝炎，而接种了疫苗的志愿者没有被感染，保护率达到100%。

目前对丙、丁型肝炎尚缺乏特异性免疫预防措施。